莫达非尼觉醒作用部位研究

莫达非尼强效促觉醒，我们利用多巴胺(DA)D2受体基因敲除动物发现莫达非尼对DA能神经消除鼠无觉醒作用，提示DA能神经是调节莫达非尼觉醒作用的重要神经系统，但莫达非尼作用部位未明。黑质(SNc)、中脑腹侧背盖区(VTA)是DA神经元所在区，VTA核团DA能神经元纤维密集投射到伏隔核(NAc)。我们推测莫达非尼可能激动SNc、VTA、NAc内DA神经产生觉醒作用。研究拟采用喹啉酸损毁NAc，6－羟多巴变性VTA和SNc内DA能神经元的方法确定莫达非尼作用部位。SNc、VTA、NAc 内D1和D2受体分布较特殊，VTA仅存D2受体，SNc和NAc虽共存D1和D2受体，但密度不同。鉴于莫达非尼觉醒作用与D1和D2受体都有关，研究拟用SiRNA 技术或高度选择性的D1、D2受体拮抗剂定向局部下调SNc、VTA、NAc D1、D2受体进一步明确其作用部位。研究对完善和发展睡眠觉醒调节机制有重要意义。

莫达非尼产生觉醒作用的机制是激活多巴胺（DA）能神经。但其作用部位未明，本研究采用核团损毁法，siRNA 技术局部下调D2R表达的方法，证实莫达非尼主要通过激动尾壳核（caudate-putamen, CPU）和伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）D2R，实现其强效促觉醒作用。黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）和腹外侧被盖区（ventral tegmental area，VTA），中脑导水管周围灰质（vPAG）并没有参与莫达非尼的促觉醒作用。研究成果深入探讨了调控睡眠觉醒的神经环路，研究成果将为治疗睡眠障碍的药物开发提供理论基础。我们研究发现莫达非尼可以使脑电波产生去同步化，该作用是激动多巴胺D1R, D2R和肾上腺素1R，这项研究为莫达非尼未来应用于阿茨海默病的治疗提供理论支持。通过筛选厚朴酚，和厚朴酚，胡椒碱，姜黄素等中药有效成分，证明厚朴酚，和厚朴酚可以产生拟生理性睡眠的作用，而厚朴酚和胡椒碱还能产生抗癫痫作用。厚朴酚，和厚朴酚产生促眠、抗癫痫作用的机制主要为激动GABA-苯二氮卓受体复合物。此外,胡椒碱通过激动TRPV1受体产生强效抗癫痫作用，这些研究成果对中药应用治疗失眠，癫痫等神经系统疾患提供了理论支持。