两种卷柏新颖黄酮类成分及BACE1抑制活性研究

The unique biological characteristics of Selaginella are highly concerned by the pharmacologists and phytochemists. Our continuous study found that the extract of Selaginella doederleinii could significantly improve the learning-memory abilities of D-galactose-induced mice, and some novel flavones were isolated from this plant, such as apigenin or naringenin triflavone, protoapigenone-biflavone and 3-O-biflavone, some of which showed potent BACE1 inhibitory activity. This study focused on novel flavones from Selaginella doederleinii and Selaginella delicatula by using chromatographic, spectroscopic and bioassay-guided methods, and to determine their structures and absolute configurations on the combination of NMR, MS, ORD, CD, ECD and X-ray. Based to BACE1, further to evaluate BACE1 inhibitory activity of novel flavones by means of cell and molecular biology and virtual screening, so as to provide new chemical entities for BACE1 inhibitor.

卷柏属植物独特生物学特征倍受药学家、植物化学家关注。课题组持续的研究发现深绿卷柏提取物能明显改善D-半乳糖拟痴呆小鼠模型的学习记忆功能，并从中分离鉴定罕见的柚皮素/芹菜素三黄酮、原芹菜素双黄酮及3-O-取代双黄酮等新颖结构，且部分新颖黄酮对AD靶酶BACE1具显著抑制活性。本研究旨在运用色谱/光谱/活性导向联用技术，重点研究深绿卷柏、薄叶卷柏中新颖黄酮类成分，采用NMR、MS、ORD、CD、ECD或X-ray等方法，确证其分子结构或立体结构；以BACE1为靶酶，运用细胞、分子生物学和虚拟筛选等方法，系统评价其BACE1抑制活性，为寻找BACE1抑制剂提供结构新颖的化学实体。

卷柏属植物独特生物学特征倍受药学家、植物化学家关注。课题组持续的研究发现深绿卷柏提取物能明显改善D-半乳糖拟痴呆小鼠模型的学习记忆功能，并从中分离鉴定罕见的柚皮素/芹菜素三黄酮、原芹菜素双黄酮及3-O-取代双黄酮等新颖结构，且部分新颖黄酮对AD靶酶BACE1具显著抑制活性。本研究旨在运用色谱/光谱/活性导向联用技术，重点研究两种重要药用卷柏属植物深绿卷柏、薄叶卷柏中活性化学成分（尤其是新颖黄酮类成分）；运用细胞、分子生物学和虚拟筛选等方法，系统评价其BACE1抑制活性和神经保护活性，并揭示其可能的作用机制。.从两种卷柏属植物深绿卷柏和薄叶卷柏中共分离鉴定82个化合物（新化合物39个），其中黄酮类化合物62个（新化合物30个），建立了卷柏属植物特征黄酮类化合物NMR的Excel数据库。采用细胞、分子生物学及虚拟筛选等技术，从中发现了数个具有显著BACE1抑制和神经保护活性的先导化合物，并初步揭示了其作用机制。特别是HS-1作为神经保护活性候选化合物，在谷氨酸诱导损伤和糖氧剥夺细胞模型上能够发挥同时抗氧化和抗凋亡作用，作用机制研究结果表明其神经保护作用可能与Nrf2/HO-1和PI3K/AKT信号通路的激活有关，具备作为新型天然神经保护剂的开发潜能，值得进一步研究。本项目研究结果初步阐明了两种重要药用卷柏属植物的药效物质基础，为其可用于防治AD、VD、缺血性脑卒中等疾病提供了科学实验依据，亦为防治AD创新药物的发现以及卷柏属植物的综合药用开发提供了临床前研究基础。