5-HT相关基因影响抑郁症皮层-边缘系统功能连接时空特征的研究

The etiology of depression is still unclear, the neuropathological basis of depression has been concerned and explored from the perspective of neuropsychology or neuroimaging. Our previous study has explored the dynamic characteristics of neural activity with the method of magnetic source imaging(MSI), which was comprised of magnetoencephalography and magnetic resonance imaging. We found that the cortex-limbic circuits had distinctive changes in terms of the order, scope and connectivities, which was associated with clinical symptoms, treatment effects and prognosis, influenced by genetic and other factors. Up to now, studies of depression-related gene polymorphisms are only limited to the association with changes in brain imaging, the result from the long-term follow up studies is few. The project aims to use the method of imaging genomics to do a 48 weeks follow-up study: (1) We will choose the dynamic characteristics of cortex-limbic circuits observed by MSI as genetic endophenotype, select the gene polymorphisms (SNPs) participated in 5-HT synthesis, decomposition, transport, as well as receptor. Then we establish a multi-gene interaction model with a variety of statistical methods to investigate the inherent relationship among clinical damages, imaging changes and gene polymorphisms; (2) We will do a follow-up study to observe the correlation of this circus with clinical phenotypes, to find indicators available for diagnosis and early warning prognosis. In summary, our study has the original innovation that can provide facilitation for further researches on the pathogenesis of depression.

抑郁症病因不明，其神经病理基础一直为研究者所关注，并从神经心理学或影像学等角度深入探讨。我们前期利用脑磁图结合磁共振形成磁源性影像（MSI），在体观察神经活动的时空变化特征。结果发现：皮层-边缘环路在活动次序、范围和连接等方面存在变化，与临床症状、疗效和预后等相关，并受遗传等多因素影响。目前抑郁症相关基因多态性研究仅局限在与脑影像改变的关联分析，尚未见对该环路长期动态演变影响的研究报道。本项目旨在利用影像遗传学方法，进行48周随访研究：（1）以高时空分辨率的MSI观测的该环路属性变化为遗传内表型，选取参与编码5-HT合成、分解、转运、以及受体相关基因多态性位点，运用多种统计方法建立多基因交互作用模型，探讨临床损害、影像学改变、基因多态性间的内在关联；（2）随访该环路属性演化与临床表型的关联性，寻找有助于疾病诊断和预后的指标。本研究具有源头创新性，并可为深入探讨抑郁症发病机制提供帮助。

抑郁症的基因改变、影像学特征一直为研究者所关注，本研究从神经心理学、基因学和影像学等角度进行了探讨。利用fMRI、脑磁图（MEG）以及基因手段探讨抑郁相关皮层-边缘脑区结构及功能的特征性改变。. 本课题组结构影像学研究发现双相障碍重性抑郁发作期情绪环路主要脑区的皮层厚度和表面积均发生异常变化，且皮层厚度与表面积分别与不同的临床特征相关。进一步利用MEG的时间分辨率优势发现健康人在情绪处理早期阶段受到负性情绪信息的调节，而抑郁症患者对负性情绪信息感知慢于健康人，且处于动态变化过程。抑郁症患者识别正性情绪时边缘环路交互异常，随着症状缓解而改善，提示正性情绪处理异常具有状态性，所以推测这种损害可能是抑郁症患者正性情绪处理障碍的机制，可能在抑郁症的发病机制中发挥重要作用。视觉皮质与眶额回之间的相互作用在情绪处理早期便出现异常，进一步从时间维度上提示皮质-丘脑-边缘通路异常是抑郁症的可能发病机制。在上述基础上，本研究计划进一步从基因层面入手探究抑郁症患者基因多态性的差异变化。首先与对照组相比，抑郁症患者基因多态性主要有9个位点具有显著性差异，分布在HTR2C、HTR5A、MAOA、MAOB、TPH2基因中，上述位点与抑郁症的发病具有密切关联性。此外抑郁症患者HTR1A受体rs6295基因多态性与静息态ALFF的关联研究发现与对照组相比，抑郁症患者组左侧苍白球的ALFF升高而右中央后回ALFF值降低；同时发现与C等位基因携带者相比，GG基因型组在左颞中回、左脑岛、右内侧额上回、右顶上小叶降低；疾病状态与基因多态性的交互作用：与对照组相比，病例组GG基因型组较C等位基因携带者右颞下回左梭状回、左枕下小叶、左罗兰多壳盖、右脑岛、右眶部额下回、右缘上回、左额中回、右中央前回、右中央后回的ALFF值升高，左颞下回、右颞下回的ALFF值降低。同时我们还利用脑网络研究的其它影像分析技术进行验证。本研究具有源头创新性，有助于深入探讨抑郁症发病机制。