肝星状细胞在肝缺血再灌注损伤修复中的作用机制研究

Liver ischemia and reperfusion injury (IRI) is a common clinical problem, which often occurs as a result of liver transplantation, partial hepatic resection, or trauma. Although IRI is a primary cause of subsequent liver dysfunction, there are still so many obscure issues associated with the mechanism of liver IRI. The recovery of the liver after IRI is related to resolution of inflammation and restoration of immune homeostasis. Regulatory T cells, as an immunosuppressive subset of T cells, was found to accumulate in liver tissues and promote wounding healing form IRI in our previous report. In addition, we found that the activation of latent TGF-β was suspended without MMP9-/- and Tregs was failed to accunulate liver tissues in MMP9-/- mice. Hepatic stellate cells (HSCs) was a critical kind of hepatic nonparenchymal cells,which is responsible for MMP-9 and TGF-b production. These gave rise to a hypothesis that states that HSCs promotes Tregs accumulated in liver and facilitated liver wound healing from IRI.We will investigated this issue based on vitro, vivo and clinic studies. These will provide the new insight to the mechanism of liver IRI.

肝缺血再灌注损伤（IRI）是造成术后肝脏功能障碍的重要原因之一。免疫机制在肝IRI发生、发展及转归中起重要的作用。调节性T细胞（Tregs）是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，可以通过抑制炎症反应，促进炎症消退，维持免疫稳态。我们既往的研究发现在肝IRI修复期，肝内Tregs增多，促进了肝损伤修复。这说明在肝IRI修复过程中，肝内存在促进Tregs增多的机制。同时我们发现缺乏MMP9的小鼠，在肝IRI发生后，肝内TGF-β前体活化障碍，修复期肝内Tregs数量较野生型小鼠明显减少，而肝星状细胞（HSCs）作为重要的肝非实质细胞，其兼有同时分泌TGF-β前体与MMP9功能，因此我们推测HSCs可能在肝IRI修复过程中有促进Tregs增多的作用。我们将从细胞-体内-临床三个层次检测HSCs对Tregs的影响及其机制。本课题从新的视觉阐明肝IRI修复的机制，并为肝IRI的防治提供新靶点

肝缺血再灌注损伤（IRI）是造成术后肝脏功能障碍的重要原因之一。免疫机制在肝IRI发生、发展及转归中起重要的作用。调节性T细胞（Tregs）是具有免疫抑制作用的T细胞亚群，可以通过抑制炎症反应，促进炎症消退，维持免疫稳态。我们既往的研究发现在肝IRI修复期，肝内Tregs增多，促进了肝损伤修复。这说明在肝IRI修复过程中，肝内存在促进Tregs增多的机制。本研究中，采用3D胶模拟生理环境，立体培养肝星状细胞（HSCs），发现HSCs作为重要的肝非实质细胞，其兼有同时分泌TGF-β前体与MMP9/13功能，同时通过体内及体外实验证实在肝损伤因素的作用下，HSCs被激活，分泌TGF-β前体与MMP9/13，而MMP9/13可以对TGF-β前体进行剪切释放具有生物活性的TGF-β，促进肝损伤修复期肝组织内Tregs的诱导生成，同时HSCs在活化过程中可以释放其内储存的脂滴，内富含维A酸，其可稳定Tregs在炎性环境中的免疫抑制活性。通过回输Tregs和封闭Tregs，正反对比试验证实Tregs在肝组织内的富集有助于肝的损伤修复。此外，本研究还发现，库弗细胞（KCs）在肝IRI早期内质网应激被激活，库弗细胞活化，通过IL-6使Tregs向Th17细胞分化，促进代谢性损伤转化为免疫性损伤。本课题阐述了HSCs在肝IRI过程中通过对Tregs的影响，促进肝IRI修复转归，同时阐述了其相关机制。本课题所揭示的新的肝IRI修复机制，将为肝IRI的防治提供新靶点。