多环吲哚啉导向的反电子需求脱羧环加成反应研究

Polycyclic indolines are a kind of ubiquitous scaffolds of many natural alkaloids or synthetic drugs. Therefore, it is a preeminent goal to achieve these compounds in a high efficiency and selectivity in current organic synthetic chemistry. Towards this purpose, we plan to develop novel inverse electron-demanding decarboxylative cycloaddition reactions in this project, starting from simple and readily available materials. It includes: 1) the inverse electron-demanding decarboxylative [3+2] cycloaddition reactions of 3-subsititued indoles with 5-vinyloxazolidin-2-ones or 4-vinyl-1,3-dioxolan-2-ones; 2) the inverse electron-demanding decarboxylative [4+2] cycloaddition reactions of 3-subsititued indoles with Hayashi’s or Tunge’s reagents; 3) the study of chemo- and stereoselectivities of present processes as well as their applications in the total synthesis of natural alkaloid Communesin F; 4) the diversity-directed modification of polycyclic indolines, as well as their preliminary evaluation of biological activities. We believe that, the performance of these studies will provide a new synthetic methodology for the construction of polycyclic indolines, and it will be of great significance for the discovery of new lead compounds of pharmaceuticals and pesticides.

多环吲哚啉是许多天然生物碱与合成药物的核心骨架。如何发展高效、高选择性的合成方法，快速构建这类杂环化合物一直是一个富有挑战性的研究课题。本项目拟从简单易得的原料出发，发展过渡金属催化的反电子需求脱羧环加成反应，合成结构多样、官能团丰富的多环吲哚啉产物。重点研究：1）3-取代吲哚与5-乙烯基噁唑啉-2-酮、4-乙烯基乙二醇碳酸酯的反电子需求脱羧[3+2]环加成反应；2）3-取代吲哚与Hayashi试剂、Tunge试剂的反电子需求脱羧[4+2]环加成反应；3）探讨上述反应的化学选择性和立体选择性问题，并以此为关键步骤实现天然生物碱Communesin F的全合成；4）完成多样性导向的多环吲哚啉骨架结构修饰，并对所有新化合物进行初步的医药和农药活性评估。该项目的实施对发展新的有机合成方法学、快速构建具有潜在生物活性的功能有机分子和寻找新的药物先导化合物具有重要意义。

含氮杂环化合物，尤其是多环吲哚啉类化合物因其结构多样、分布广泛，具有广泛的研究和应用价值。因此，快速、高效、高选择性构建这类骨架是合成化学领域的一个重要研究内容。在本项目支持下，我们围绕“多环吲哚啉导向的反电子需求脱羧环加成反应研究”这一主题，主要开展了以下几个方面的研究内容：1）铁/卡宾络合物催化的脱羧[4+1]环加成反应构建2-酰基吲哚啉；2）铜/pybox络合物催化的脱羧炔丙基化序列环化反应构建多类多取代吲哚和多环吲哚啉化合物；3）钯/手性亚磷酰胺络合物催化的不对称[3+2]、[4+2]环加成反应构建四氢吡咯螺氧化吲哚和四氢喹啉酮。此外，我们还对方法学在生物活性分子合成与药物分子结构修饰等方面的应用以及催化反应机理研究等方面开展了深入的研究工作。在开展本项目计划内容的同时，申请人还探索了路易斯酸或碱促进的[3+2]、[4+1]环加成反应，以及铜催化的磷叶立德不对称炔丙基反应。这些相关的反应同样为多环吲哚和吡咯等杂环化合物或其前体化合物的合成提供了有效的方法。在该项目资助下，项目研究成果发表了35篇SCI论文，其中第一作者（含共一作）和通讯作者（含共通讯）论文为32篇。其中包括如J. Am. Chem. Soc. (6篇)，Angew. Chem. Int. Ed. (6篇)，Nat. Commun. (1篇)，在Tetrahedron和Chem. Asian. J.等杂志上发表综述论文6篇。同时，我们还获2项中国发明专利授权，培养了3名博士和5名硕士，并有多人获得国家奖学金等重要奖励或荣誉。