ANTXR2基因在强直性脊柱炎发生中的作用机制研究

最近进行的强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis, AS）全基因组关联分析发现，炭疽毒素受体2基因（Anthrax toxin receptor 2, ANTXR2）内的一个SNP位点与AS强烈相关，我们在汉族人群中也证实了该基因是AS的易感基因，但是该相关位点仅仅是一个标记位点，而非功能位点。ANTXR2基因导致AS易感的功能位点及具体机制尚不清楚，是由于改变了蛋白的功能，抑或是导致基因表达水平出现差异所致？为此，我们拟在汉族人群中，通过分析该基因的连锁不平衡情况，从中选择若干个标签位点（tagSNPs）采用Taqman进行分型，利用独立效应检验来筛选独立发挥作用的标签位点，然后针对与该标签位点处于连锁不平衡的可能的功能位点进行分析，明确ANTXR2基因导致强直性脊柱炎易感的功能位点，从而为了解具体作用机制及寻找潜在的治疗靶点进行积极的探索。

对强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）进行的全基因关联研究发现ANTXR2基因是强直性脊柱炎的一个易感基因，我们利用收集的汉族人群样本对该结果进行了验证，利用能够涵盖整个基因的6个标签SNP位点在490例病例及580例正常对照中进行了分析，结果发现所有位点均与AS无相关性，在排除由于样本量不足可能引起的II类统计学错误后，我们认为ANTXR2基因与AS的关联具有人群差异。功能分析发现，该基因在病例中低表达，为明确差异表达的机制，我们从表观遗传方面进行了分析，在筛选了多个microRNA后，发现miR-124有可能是调控ANTXR2的一个分子，而且miR-124在病例中高表达，与ANTXR2成反比关系。利用荧光素酶报告基因技术及western-blot进一步证实了miR-124可以调控ANTXR2基因的表达水平。由于已有证据表明自噬在自身免疫病的发生中起着作用，我们假设是否ANTXR2基因通过参与自噬途径而导致了强直性脊柱炎的发生，结果初步表明，高表达miR-124，降低ANTXR2基因的表达，LC3II表达升高，尽管更多的机制正在研究中，但初步表明ANTXR2参与了自噬的发生。课题组还对ERAP1基因与IL1R2基因与AS的相关性进行了分析，证实了两者也可能是汉族人群AS的易感基因。