Rabif基因在肥胖发生中的作用及其机制研究

Rabif is an evolutionarily highly conserved gene and is expressed in all mammalian tissues. Its precise biological function was still elusive, and no studies related to obesity were reported. In our lab, adipose tissue-specific Rabif knockout mice were generated, and the Rabif -/- mice had decreased high-fat diet-induced body weight gain and lipid accumulation. Furthermore, the insulin sensitivity was also increased in Rabif -/- mice. This model provides direct evidence for a role of Rabif in obesity. In this study, we will continue to study the physiological changes that occur in Rabif -/- mice. Moreover, we will focus on understanding the impact of Rabif on lipid metabolism and how it occurs at the cellular and molecular level by using the laboratory techniques in biochemistry and molecular biology. This study will reveal the crucial role of Rabif in obesity and the underlying mechanism. The research will also bring a new understanding of the anti-obesity strategy and could make a base for protocol implementation in the screening of anti-obesity compounds.

Rabif是一种在进化上高度保守的基因，在哺乳类动物的组织与器官中广泛表达。目前关于Rabif基因功能的研究较少，且未见其与肥胖发生关系的研究报道。本实验室首次成功构建出脂肪组织特异性Rabif基因敲除小鼠，前期研究发现该小鼠可以抵抗由高脂膳食所诱导的肥胖的发生，提高胰岛素的敏感性。本课题拟进一步完成脂肪组织特异性Rabif敲除小鼠生理学变化的研究，同时繁育肝脏特异性Rabif基因敲除小鼠，并通过生物化学与分子生物学等方法从动物、细胞和分子水平多方面研究Rabif基因对肥胖的发生和脂代谢的影响，初步探究Rabif影响脂代谢的分子机制。本课题的开展将揭示Rabif基因与肥胖的关系及其调控肥胖发生的分子机制，为肥胖的防治提供一种新思路和药物作用新靶点，具有重要的理论意义和实际应用价值。

肥胖的发生被认为是脂代谢发生紊乱，脂肪的过度积累所造成的。脂代谢稳态是指生物体内血液和组织中的脂含量和脂代谢处于一个相对稳定的状态。脂代谢稳态是多个组织协同作用的结果。Rabif是一种在进化上高度保守的基因，本课题组前期研究发现Rabif基因对肥胖的发生和脂代谢存在调控作用。. 本课题进一步完成了Rabif对脂代谢的生理学功能的研究，得到如下研究结果： 脂肪组织特异性Rabif基因敲除小鼠的活动能力增强，代谢加快，肌肉比例上升，白色脂肪含量显著降低，血清中甘油三酯含量水平明显下降，脂质水解能力提高，棕色脂肪细胞中的脂质累积也有所减少。脂质水解相关基因的蛋白表达水平发生了显著改变，如脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）与激素敏感性脂肪酶（HSL）表达水平显著升高，ATGL的激活因子CGI58表达水平也明显上调。肝脏组织特异性Rabif基因敲除小鼠的肝组织中脂质累积情况得到了改善，肝组织中甘油三酯含量显著降低。葡萄糖耐受实验（GTT）与胰岛素耐受实验（ITT）表明肝脏特异性Rabif敲除可以在一定程度上改善高脂膳食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。在脂肪细胞和肝细胞中沉默Rabif基因的表达能够显著降低细胞中甘油三脂的含量，肝细胞中沉默Rabif基因的表达还能显著下调葡萄糖转运蛋白2（glut2）的表达，降低其对葡萄糖的吸收能力。. 本研究有助于了解脂代谢紊乱相关疾病发生发展的机制，为确定Rabif在脂肪代谢中的重要作用以寻找新的代谢性疾病的防治策略提供了理论基础。