MPDZ基因在化学致肺癌发生中的作用及机制的研究

In our previous studies, a typical hypermethylated gene-MPDZ was fund in lung tumor tissue. Further studies showed that expression of MPDZ could induce apoptosis, which indicated this gene may play an important role in lung tumorigenesis. This study is to further analyze its dynamic changes of methylation status in lung cancer tissues, and also analyze the relationship between MPDZ methylation status and clinical characteristics of lung cancer. We also use MPDZ-/- knockout mouse to confirm its role as a putative tumor suppressor in chemical-induced lung cancer. The function and molecular mechanism will be explored by analyzing the difference of apoptosis and the change of signaling pathway of apoptosis in MPDZ differentially-expressed cell lines. All the studies will provide detailed information for regulation of MPDZ gene and its new function in tumorigenesis of lung cancer.

MPDZ基因是我们前期在化学致肺癌模型中新筛选的受甲基化调控、抑癌功能未知的基因，进一步实验证明MPDZ可诱导细胞凋亡，推测是一个典型的抑癌基因。但是，MPDZ基因在肺癌中以及其他肿瘤中的甲基化调控及作用、在肺癌中的功能和分子机理还未见报道。为此，本项目将开展该基因抑癌作用和机制的研究： 一是系统分析该基因在不同化学致癌阶段的甲基化动态变化和表达。二是构建MPDZ差异表达细胞模型和移植瘤动物模型，评价其抑癌作用；同时利用基因敲除动物模型，评价MPDZ基因体内对化学致癌和自发肿瘤的影响。三是系统分析MPDZ基因诱导细胞凋亡的分子机理和DNA甲基化调控机制。四是临床肺癌验证，分析该基因在肺癌临床标本中的甲基化及表达变化，明确其甲基化和表达与临床病理之间的关系。本项目将为后续深入研究MPDZ基因在肿瘤发生发展中的作用及其临床应用提供资料。

MPDZ基因是我们前期在化学致肺癌模型中新筛选的受甲基化调控、抑癌功能未知的基因，推测是一个典型的抑癌基因。为此，本项目系统分析了MPDZ基因在肿瘤中的表达、调控模式及其临床意义，并首次解析了MPDZ基因在肺癌发生中的抑癌作用及分子机制。结果发现MPDZ基因在多数肿瘤中发生了遗传学改变；MPDZ基因在肝癌和ccRCC中发生明显的拷贝数变异，主要的形式为拷贝数缺失，同时拷贝数缺失的ccRCC患者的生存时间显著短于拷贝数正常的患者。MPDZ基因在肺癌中发生了明显的甲基化，在肿瘤组织及其痰液和血浆中均有较高的检出率，是一个灵敏度和特异度较好的肺癌临床诊断指标。MPDZ基因在肺癌组织和多数肺癌细胞系中低表达，且该基因表达受甲基化的调控；MPDZ基因表达与患者的生存期呈负相关，且该蛋白表达是一个独立的预后因素。MPDZ基因抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移以及体内瘤体的生长和转移，是一个新的抑癌基因。MPDZ基因在肿瘤中发挥抑癌作用主要通过抑制Hippo-YAP通路，MPZ可与MST1/LATS/YAP形成复合体促进YAP磷酸化抑制该通路。本项目首次系统分析了MPDZ临床意义及抑癌作用，将为后续进一步评价MPDZ基因潜在的临床诊断价值和在肿瘤发生发展中的作用提供资料。