氧化异阿扑菲衍生物对阿尔茨海默病转Aβ42基因果蝇模型的神经保护作用及其机制研究

Alzheimer's disease (AD),is a degenerative neurological disease. Most scholars think that the Aamyloid β-protein 42(Aβ 42) is the key of AD pathology . Recently some researchers have found some drugs both bind to the peripheral anionic site (PAS) and active center of AChE can better inhibit aggregation of Aβ 42. Based on this newly discovery,we modified the oxoisoaporphine alkaloid's structure which extracted from menispermum dauricum(DC),17 kinds of oxoisoaporphine derivatives have been successfully synthesized in preliminary work. And we found most of the synthesized derivatives can inhibited the Aβ42, which induced by AChE, from aggregation in vitro.In this project, we will focus on oxoisoaporphine derivatives potence on inhibiting nerve degeneration of drosophila model of Alzheimer's disease induced by Aβ42 transgene by using different methods including the immunofluorescence,immune precipitation, electron microscopic observation,etc.Finally, we will study on the mechanisms of oxoisoaporphine derivatives' nerve protection. All of these experiments can help us better understand AD, and pave the way for finding new medicines to cure it.

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，由Aβ42聚集形成的淀粉样斑块在脑组织中沉积是其重要的病理特点。有研究发现同时作用于AChE活性中心及外周阴离子（PAS）部位的药物能更好地抑制Aβ沉积。依据双位点、多靶点的设计思想，在前期工作中，我们对蝙蝠葛中提取的天然氧化异阿朴菲生物碱进行了结构修饰，共化学合成9－取代、10－取代17种氧化异阿朴菲类衍生物，并在体外实验中证实这类衍生物对AChE诱导的Aβ聚集有明显的抑制作用。本课题拟利用Aβ42转基因果蝇模型，应用免疫荧光，免疫沉淀以及电镜观察等方法，明确氧化异阿朴菲衍生物是否能够抑制Aβ42转基因果蝇神经变性，并进一步研究其抑制Aβ42转基因果蝇神经变性与其抗氧化、线粒体保护、抗AChE活性以及抑制Aβ聚集等方面作用的关系，探索氧化异阿朴菲衍生物对阿尔茨海默病是否具有神经保护作用，为开发用于阿尔茨海默病治疗的新药奠定基础。

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，由Aβ42聚集形成的淀粉样斑块在脑组织中沉积是其重要的病理特点。有研究发现同时作用于AChE活性中心及外周阴离子（PAS）部位的药物能更好地抑制Aβ沉积。依据双位点、多靶点的设计思想，在研究过程中，我们对蝙蝠葛中提取的天然氧化异阿朴菲生物碱进行了结构修饰，共化学合成5-取代、8-取代、9－取代、11－取代以及硫辛酸双分子杂合体24种氧化异阿朴菲类衍生物，在体外利用稳定转染人APPsw质粒的SY5Y细胞，在体内利用转Aβ42转基因果蝇及线虫，运用药理、毒理、分子生物学相关技术，对几个系列衍生物进行了神经保护作用及机制研究。研究表明氧化异阿朴菲衍生物具有神经保护作用，能抑制Aβ产生的神经毒性，以8-取代8-1化合物及5取代A7化合物的神经保护作用最为明显，在深入探讨作用机制时发现，化合物8-1具有调控自噬的作用，而A7对H2O2诱导的氧应激损伤有保护作用。通过本课题研究筛选出8-1及A7化合物有较高的应用前景，如果继续进行深入的机制探讨及哺乳动物实验研究有望成为具有开发潜力的抗AD新药。