脂联素对阿尔茨海默症的神经保护作用及其机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease, which is clinically characterized by cognitive decline with loss of memory. Neuropathological alterations include extracellular deposition of beta amyloid-Aβ and intracellular accumulation of tau protein, which are the main component of senile plaques and neurofibrillary tangles. Adiponectin is a protein hormone secreted by fat cells; it can cross the blood-brain-barrier and exert its biological effects in the brain. Our research has shown that adiponectin has neuroprotective effects and promotes neurogenesis. In AD patients, a decline in plasma adiponectin level is correlated with the severity of the disease. Moreover, the signaling pathways that lie downstream of adiponectin receptors AdipoR1 and AdipoR2, including p38-MAPK/GSK3β, AMPK and mTOR, are involved in the neuropathological changes of AD. By applying the triple transgenic mice 3xTg-AD, we will study the effects of adiponectin on AD induced cognition impairment and pathological changes. The proposed studies will use APN-/-、AdipoR1-/-、AdipoR1-/- mice to determine the effects and mechanisms of adiponectin in 3xTg-AD mouse model and further to identify the signaling pathways underlying neuropathologies and cognitive deficits.

阿尔茨海默症（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆减退和认知障碍，其病因和发病机制仍不明确。特征性神经病理改变为细胞外老年斑、细胞内神经原纤维缠结形成以及神经元丢失。脂联素(APN)是由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，能通过血脑屏障，在神经系统发挥重要作用。我们前期研究表明脂联素有神经保护和神经再生活性。在AD患者体内，血清脂联素水平显著降低。脂联素受体AdipoR1和AdipoR2下游效应分子p38-MAPK/GSK3β、AMPK和mTOR与AD发病机制和病理变化密切相关。本项目利用三重转基因AD小鼠(3xTg-AD)模型，研究脂联素对AD认知功能减退、神经病理变化的影响。拟利用APN-/-、AdipoR1-/-、AdipoR2-/-小鼠研究脂联素如何通过特异受体激活下游信号通路影响AD神经病理变化及认知功能减退进程，为AD发病机制和临床治疗提供新的思路和理论基础。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是以进行性痴呆为特征的神经变性病。是由多种因素造成的原发性神经退行性变疾病。 AD 病理特征是大脑局部尤其是海马及大脑皮质区域神经元退行性病变，细胞老年斑（SP）和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）形成。目前为止，关于AD的发病机制仍不是很明确，因此尚无针对AD特效治疗或逆转疾病的治疗药物，主要是对症治疗。脂联素（APN）是由脂肪细胞分泌的一种蛋白类激素，能够通过血脑屏障，具有神经保护和神经再生活性。我们的研究结果表明，脂联素对AD的行为学改善具有显著的促进作用。首先，在以侧脑室注射Abeta建造的AD早期模型上，脂联素可以显著改善Abeta导致的各种行为学障碍，包括新事物识别、Y迷宫以及水迷宫。再者，我们在APP/PS1双重转基因8月龄小鼠建造的AD晚期模型上，同样观察到了脂联素对各种行为学障碍的改善作用。APP/PS1小鼠表现出明显的新事物识别能力降低、Y迷宫短期记忆能力下降、水迷宫长期记忆能力下降。而侧脑室注射脂联素则显著促进了对新事物的辨别能力、促进了Y迷宫短期记忆能力、也促进了水迷宫长期记忆。因此，脂联素很可能成为临床治疗AD的潜在靶点。. 另外，我们在离体培养的神经元上进一步研究脂联素对AD的保护机制。研究结果表明，Abeta诱导了显著的神经元毒性，而脂联素则显著逆转了Abeta诱导的神经元死亡。此外，通过使用AdipoR1的小干扰RNA，我们发现，抑制AdipoR1表达后，脂联素对Abeta诱导的神经元毒性的保护作用被显著逆转。因此，脂联素对Abeta诱导的神经元毒性的保护作用与其AdipoR1密切相关。. 最后，我们进一步研究了脂联素发挥神经保护作用的下游信号通路。研究发现，脂联素对Abeta诱导的神经元毒性的保护作用被AMPK抑制剂compound C显著逆转。因此脂联素的保护作用很可能与下游AMPK信号通路有关。. 综上所述，脂联素对Abeta沉积导致的AD行为障碍具有显著的改善作用，而脂联素对Abeta毒性的保护作用主要与其下游AdipoR1/AMPK相关。