线粒体蛋白转运体在心力衰竭发生中的作用及其机制研究

Normal mitochondrial function is highly dependent on the mitochondria translocases-mediated preprotein import into mitochondria.The center of pathophysiological mechanisms for heart failure is mitochondrial dysfunction, but its crucial molecular mechanism associated with mitocondria remains unknown.Our preliminary study indicated that the expression of a mitochondrial translocase member,Tom70, was reduced, which was similar to that in the mycardium from rodent heart failure model and in hypertrophic neonatal cardiomyocytes. Knockdown of the human ortholog of Tom70 in zebrafish caused signicant cardiac hypertrophy and heart failure.It suggests that Tom70 play an important role in the development of heart failure. Based on our previous finding, we will further employ moelcular bological, cellular electrophysiological techniques and zebrafish model to confirm the associaton of Tom70 with heart failure and explore the related molecular mechanism.This project will extend the mechanistic information for heart failure and provide novel molecular target for heart failure prevention.

正常线粒体功能依赖于线粒体蛋白转运体介导的线粒体前体蛋白的导入。心力衰竭的病理生理机制核心是线粒体功能缺陷，但是其发生的关键的线粒体分子机制不清楚。我们初步的研究发现，心衰病人心肌中线粒体膜表面前体蛋白识别受体Tom70的表达显著下调。心力衰竭动物心肌与肥大心肌细胞中显示相同的变化趋势。干扰斑马鱼中与人类同源的Tom70的表达，导致了明显的心肌肥大与心力衰竭的心脏表型。提示，Tom70在心力衰竭发生中起着重要作用。我们拟采用分子生物学、细胞电生理学、斑马鱼模式生物学等技术,在前期工作的基础上进一步确立Tom70与心衰发生之间的关系，阐明Tom70调节心力衰竭发生的分子机制。本研究将拓展心力衰竭发生机制的认识，为心力衰竭的药物控制提供新的理论基础及分子靶标。

心脏是机体中高能耗的器官，其功能高度依赖线粒体的生物能代谢与信号。在慢性心力衰竭的发生与发展过程中，线粒体结构、分布与功能发生显著的重构，但是影响心衰进展的关键线粒体调控分子与机制不清楚。基础生理状态下，线粒体自身基因编码合成1%的功能蛋白，而线粒体的功能维持需要超过99%的线粒体前体蛋白的导入。线粒体外膜转位酶复合物（TOMMs）决定导入的线粒体前体蛋白的类型与速率。通过分析终末期心力衰竭病人心肌组织与慢性心力衰竭动物心肌组织中TOMMs的表达，我们发现TOMM70的表达显著下调。敲除斑马鱼中TOMM70的同源基因导致了明显的病理性心肌肥大与心室收缩功能降低。应用体外心肌细胞肥大模型研究发现，TOMM70的表达呈现动态变化，其表达下调与心肌细胞肥大的发生负相关。下调TOMM70的表达可以导致心肌肥大，而上调TOMM70的表达可以使心肌细胞抵抗多种病因导致的心肌细胞肥大。在慢性心力衰竭的动物心肌中过表达TOMM70可明显抑制病理性心肌肥厚的发生。机制研究提示，心肌细胞中TOMM70缺陷抑制了线粒体融合调控体Opa-1蛋白的线粒体导入，导致线粒体呈现分裂改变、高能磷酸键化合物合成降低、过氧化物生成增加，从而上调一系列导致心肌肥大的基因表达并促进病理性心肌肥大的发生。本研究揭示了病理性心肌肥大的核心调控分子与潜在的调控通路，为慢性心力衰竭的防治提供新的策略，并为心衰的药物干预提供了潜在有效的的分子靶标。