HDAC2介导的组蛋白乙酰化修饰异常在唐氏综合征认知障碍中的机制研究

Down’s syndrome (DS) is the most common intellectual disability, which results from total or partial trisomy of chromosome 21. Both genetic and environmental factors contribute to the pathogenesis of DS, the roles of genetic factors in DS have been extensively studied, but the mechanism of abnormal epigenetic regulation in DS is still unknown. Histone deacetylase HDAC2 mediated-histone acetylation has been implicated in the transcriptional regulation of memory-associated genes. However, it is still unknown whether HDAC2 contributes to DS pathogenesis. In our preliminary observations, we found that histone acetylation is reduced in the brains of both DS patients and DS mice, however, the level of HDAC2 is significantly upregulated in DS brains. In this proposal, we will investigate the functions of HDAC2 in DS pathogenesis through a combination of genetic mouse models, RNAi technique and pharmacological treatment. Successful completion of this project would highlight the functions and molecular mechanisms of HDAC2 in regulating memory-associated gene expression in DS brains, and prove whether HDAC2 is a potential therapeutic target for cognitive deficits in DS.

唐氏综合征是最常见的智力障碍疾病，患者携带一条额外的或部分的21号染色体。唐氏综合征疾病的发展受遗传和环境因素综合影响，已有大量研究报道了唐氏相关基因的功能，但是关于表观遗传变异在唐氏发病过程中的作用还不清楚。组蛋白去乙酰化酶HDAC2参与调控组蛋白乙酰化修饰，对于学习记忆相关基因的转录起着重要调控作用，然而HDAC2与唐氏综合征认知障碍之间的关联仍不清楚。我们前期研究发现唐氏脑中组蛋白乙酰化水平显著减少，而HDAC2表达却异常增加，提示HDAC2可能参与唐氏脑中异常的组蛋白乙酰化修饰和认知障碍。本项目将通过遗传学方法敲除Hdac2基因，并从疾病治疗角度入手，用AAV-shRNA下调Hdac2或用药理学方法抑制HDAC2活性，以恢复唐氏脑中学习记忆相关基因的转录水平，改善唐氏小鼠学习记忆障碍。为进一步从表观遗传学角度理解唐氏综合征疾病发展提供理论基础，并为唐氏综合征治疗提供潜在药物靶点。

唐氏综合征（Down's syndrome, DS）是早发型阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最重要的遗传风险因素，患者携带有第三条额外的或部分的21号染色体。唐氏综合征疾病的发展受遗传和环境因素综合影响，但有关表观遗传变异在唐氏发病过程中的作用仍不清楚。本研究中，我们发现唐氏脑中组蛋白乙酰化水平显著减少，而组蛋白去乙酰化酶HDAC2表达却异常增加。敲除Hdac2可以增强唐氏小鼠脑内小胶质细胞吞噬和清除神经毒性淀粉样蛋白Aβ42和髓鞘碎片。此外，给药HDAC2抑制剂丙戊酸钠可以增强唐氏小鼠脑内小胶质细胞吞噬和清除淀粉样蛋白Aβ42和髓鞘碎片，保护神经元并增加神经元突触数目，逆转唐氏小鼠Ts65Dn和Dp16的突触功能和认知缺陷。另外，我们构建了一个新的DS-AD小鼠模型，给药丙戊酸钠可以减少DS-AD小鼠脑内淀粉样斑沉积，逆转DS-AD小鼠认知障碍。总之，我们的研究为从表观遗传学角度理解唐氏综合征致病机理提供了理论基础，并为唐氏综合征/阿尔茨海默病的临床治疗提供了潜在的药物靶点。