HDAC2介导组蛋白乙酰化修饰调控GDM胰岛素抵抗的机制研究

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a common obstetric disease that severely threatens the maternal and child health, but the pathogenesis of GDM remains unknown. Researches show that the pathogenesis of GDM is mainly related to insulin resistance (IR) and inadequate secretion of pancreatic islet β cells. It is confirmed that the insulin signal transduction disorder is the main reason leading to IR, but the pathogenesis of signal transduction disorder is still unknown. In the research of diabetes mellitus and the diseases related to IR, it is already confirmed that the change of epigenetic modification has become the important molecular mechanism leading to insulin signal transduction disorder. Histone acetylation modification is an important expression form of epigenetic modification, and HDAC2 is one of the important molecules regulating acetylation modification. In our preliminary research, it has been confirmed for the first time that the expression of HDAC2 in the adipose tissues of GDM patients and animal models has significantly increased, showing that it may play an important role in GDM. This project aims to make use of clinical samples, cell models and animal models to research and construct translational medicine mode, conduct in-depth research on the effects and molecular mechanism of HDAC2 on IR in GDM and make related intervention. The project will enrich and perfect the molecular mechanism in the pathogenesis and development of GDM, and will supply new targets and ideas for preventing and treating this disease.

妊娠期糖尿病（GDM）是一种严重威胁母婴健康的产科常见病，发病原因尚不清楚，但研究认为GDM发病主要与胰岛素抵抗（IR）及胰岛β细胞分泌不足有关。研究证实胰岛素信号转导障碍是导致胰岛素抵抗的主要原因，但信号转导障碍的机制尚不清楚。在糖尿病及胰岛素抵抗相关疾病的研究中已经证实：表观遗传修饰的改变成为胰岛素信号转导障碍的重要分子机制。组蛋白乙酰化修饰是表观遗传修饰重要表现形式，组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）是调节乙酰化修饰的重要分子之一，我们在前期工作中首次证实HDAC2在GDM患者及动物模型脂肪组织中表达显著升高，提示其在GDM中可能起重要作用。本课题将通过临床标本、细胞模型及动物模型，探索构筑转化医学研究模式，对HDAC2在GDM胰岛素抵抗的作用及分子机制进行深入研究并提出干预，本课题将充实并完善GDM发生发展的分子机制，为其防治提供新的靶点和思路。

妊娠期糖尿病（GDM）系指妊娠期发生或首次发现的糖代谢异常性疾病,是一种严重威胁母婴健康的产科常见病。研究认为GDM发病主要与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌不足有关。胰岛素抵抗（IR）是一个涉及多学科交叉、渗透的新兴研究领域，GDM患者与正常妊娠妇女相比存在更严重的IR。.本研究结果显示GDM组PI-3K亚单位P85蛋白质及mRNA的表达与正常妊娠组相比均无显著性差异，而GDM组PI-3K的活性与正常妊娠组相比下降到84.39%，差异具有极显著性意义,说明GDM患者PI-3K活性的下降不是由于其本身调节亚单位基因转录及翻译的改变而引起的，推测该激酶活性的下降可能是由于上游信号分子的改变，使PI-3K的活化受阻，活性下降。那么其下游的信号分子相应地受到影响，减弱了胰岛素信号的传递及级联反应，使生物学效应发生改变，导致IR的形成。线在GDM的单核/巨噬细胞中，粒体超氧阴离子自由基和活性氧（ROS）的产生增加，线粒体膜电位（MMP）遭到破坏。血清（IL）- 1B、（TNF）-和IL-6水平也明显升高，而HDAC2的表达和活性下降。此外，ar-42-mediated HDAC2的体外抑制促成线粒体功能异常和促炎性细胞因子的分泌。本研究提示GDM中线粒体功能异常和促炎性细胞因子分泌与HDAC2活性降低相关，这些发现提示HDAC2可能成为GDM的治疗靶点。.本研究（1）从蛋白质分子水平系统研究了胰岛素信号通路中信号转导分子在GDM发生IR的重要分子机制。（2）研究GDM脂肪组织IRS、IRS-1及IRS-2等信号转导分子的表达、PI-3激酶活性的检测，为以后的临床应用研究提供了新的方法。（3）进行HDAC2表达与单核/巨噬细胞线粒体功能异常和细胞因子分泌的相关性研究，从细胞和分子水平研究胰岛素受体后信号转导的分子机制有十分重要的意义，其一可以对发病机制有更深入的认识，其二则可以对临床诊断及治疗技术提供新的靶位。