唐氏关键区基因表观遗传学调控在唐氏综合征发病机制中作用的研究

研究表明，唐氏综合征的发病机制是由少数基因（唐氏关键区）复杂的基因调控导致，而不是简单的过表达所致。通过分析，位于21号染色体的唐氏综合征关键区有7个基因的启动子区域富含CpG岛。但其表达调控机制尚不清楚。本项目在前期工作基础上，分析去甲基化试剂和去乙酰化酶抑制剂处理唐氏胎儿细胞前后，7个基因甲基化状态和组蛋白乙酰化状态及其表达的差异，建立唐氏关键区多个基因启动子甲基化谱，分析唐氏关键区基因启动子甲基化和组蛋白乙酰化对该基因表达的共同调控作用，阐明关键区基因表观遗传学调控在唐氏综合症发病机制中的作用，探讨筛选特异性甲基化基因做为早期无创诊断的特异性表观遗传学标志物的可能性。本研究对揭示唐氏关键区基因表观遗传学调控机制在唐氏综合症致病机制中的作用，寻找唐氏早期无创诊断分子标志物，防治严重遗传病、减少智障患儿出生，提高我国人口素质有重要意义。

妊娠母体外周血游离DNA的胎儿特异性DNA甲基化标志物由于不受胎儿性别及基因组DNA遗传多态性的限制，目前已经成为备受关注的出生缺陷无创性产前筛查与诊断的表观遗传学标志物。本课题以妊娠母体外周血血浆DNA中的胎儿特异性DNA甲基化标志物为靶点，建立了妊娠母体外周血游离DNA的标准化提取方法。在此基础上，系统地研究了母体血浆游离DNA的分子生物学特性，唐氏关键区基因启动子CpG岛甲基化模式，并通过DNA甲基化定性和定量分析确认HLCS是妊娠母体外周血游离DNA中的胎儿DNA特异性甲基化标志物。同时，本研究还建立了性连锁遗传性疾病的无创性产前筛查方法。相关研究成果主要获得中华预防医学会科学技术奖一等奖1项，国家发明专利授权1件，全国高等学校“十二五”医学规划教材1部，SCI论文2篇，国内期刊论文6篇，培养硕士研究生2名。