PTEN蛋白的同源聚合及其对PTEN功能影响的研究

PTEN是最重要的肿瘤抑制蛋白之一。目前对PTEN的研究集中在PTEN的基因突变、蛋白表达的变化以及PTEN对其下游细胞信号转导网络的影响，而对PTEN蛋白翻译后调控的研究相对较少，对细胞内调节PTEN蛋白细胞核-细胞质迁移的分子机制尚不十分清楚。本课题组观察到并初步证实了PTEN能够以聚合体的形式在细胞中存在，该现象迄今尚未见文献报道。本项目拟在此基础上进一步确认PTEN聚合体的形成、研究细胞内对PTEN聚合体形成的调控机制，并探讨PTEN聚合体对PTEN相关信号转导通路的影响以及PTEN聚合体对PTEN细胞核-质迁移的调节作用。通过本项目的研究将揭示一种尚未报道过的细胞内PTEN存在的新形式；进一步了解机体调控PTEN相关信号转导通路的分子机制；有助于阐明细胞内调控PTEN细胞核-质迁移的分子机制。该研究结果对于阐明肿瘤的发生、发展的机制及指导抗肿瘤药物的研发具有潜在的重要作用。

PTEN是迄今已知最重要的肿瘤抑制蛋白之一。目前对PTEN的研究集中在PTEN的基因突变、蛋白表达的变化以及PTEN对其下游细胞信号转导网络的影响，而对PTEN蛋白翻译后调控的研究相对较少，对细胞内调节PTEN蛋白细胞核-细胞质迁移的分子机制尚不十分清楚。本课题组观察到并初步证实了PTEN能够以聚合体的形式在细胞中存在，本项目在前期研究工作的基础上，1）通过采用GST pull down和免疫共沉淀技术以及荧光共振能量转移的方法，确认了PTEN聚合体的形成。2）证实PTEN的C2结构域参与了PTEN同源二聚体的形成。3）发现了H2O2 、低氧以及C2结构域中特定半胱氨酸的突变干扰PTEN二聚体的形成之后，能够影响PTEN二聚体的形成，并调节PTEN在核内的聚集，提示PTEN的聚合形式可能影响PTEN在胞质和胞核的分布，从而调节PTEN在不同细胞部位行使的功能。4）发现了PTEN以二聚体形式调控PI3K/AKT和FAK信号通路从而调节细胞的增殖和迁移等生理活动。本项目的研究成果揭示了一种尚未报道过的细胞内PTEN存在的新形式；有助于进一步了解机体调控PTEN相关信号转导通路的分子机制以及阐明细胞内调控PTEN细胞核-质迁移的分子机制。该研究结果对于阐明肿瘤的发生、发展的机制及指导抗肿瘤药物的研发具有潜在的重要作用。