PTEN家族新亚型蛋白PTENβ的功能研究

As one of the most important tumor suppressor, PTEN regulates cell growth, proliferation, differentiation, apoptosis, adhesion and migration by regualtion of protein phosphorylation through phosphatase activity. PTEN gene is frequently mutated or deleted in many cancers, xenografts and cancer cell lines, while the revelance between PTEN and tumor progression can not be fully explained by the current understanding of the traditional PTEN protein. We recently identified a new PTEN isoform, named as PTENβ, and uncovered its function on regulation of rDNA transcription and ribosomal biogenesis. Our preliminary experiments showed that PTENβ protein is involved in the inhibition of tumor invasion and metastasis. On that basis, in this project, targeting PTEN gene, combing in vitro cell culture and in vivo animal model analysis, we will investigate the effect of PTENβ on tumor invasion and metastasis and clarify its molecular mechanism. Results of this project will have important implications to reveal PTENβ functions, uncover tumor suppression mechanisms of PTEN gene and provide new train of thought for PTEN gene targeted cancer therapy.

PTEN作为最重要的抑癌基因之一，通过其磷酸酶活性对细胞内蛋白质磷酸化水平的精细调节，调控细胞的生长、增殖、分化、凋亡、黏附和迁移等重要的生物学行为，进而抑制肿瘤的生成、侵袭和转移。许多原位癌、异种移植物和癌细胞系中PTEN基因有频繁的体细胞突变或缺失现象，而PTEN与肿瘤发生、发展的密切关系，并不能被现有对传统PTEN蛋白的理解完全解释。本课题组近期首次鉴定了PTEN基因编码的新亚型蛋白PTENβ,揭示了其调控rDNA转录和核糖体生成的重要功能。申请者预实验发现，PTENβ蛋白抑制肿瘤的侵袭和转移。为此，本项目拟以PTENβ新亚型蛋白为靶点，结合离体培养细胞和在体动物模型，探讨其对肿瘤侵袭、转移的调节，并阐明分子机制。本研究成果将对揭示PTENβ新亚型蛋白功能、拓展PTEN基因抑癌机制的理解具有重要意义，进而为PTEN基因为靶点的肿瘤靶向治疗提供新的思路。

PTEN是人类肿瘤中突变率最高的基因之一，它在胶质母细胞瘤、乳腺癌等肿瘤中均有很高的突变率。条件性PTEN敲除小鼠可引发多个组织的肿瘤生成，表明PTEN在肿瘤发生过程中发挥重要作用。传统PTEN蛋白主要是通过其脂质磷酸酶活性对PI3K通路的抑制而诱导细胞凋亡、抑制细胞周期、抑制肿瘤血管形成发挥其抑癌功能。侵袭与转移是恶性肿瘤的主要生物学特征之一，并极大的影响肿瘤的疗效及预后，如近20%的结肠癌患者在诊断时已经发生远处转移。因此，深入探索肿瘤转移调节机制，有效抑制转移是恶性肿瘤治疗的难点和急需解决的问题。PTEN基因与人类肿瘤的侵袭、转移密切相关，然而其具体机制尚不明确。本课题组前期鉴定一个PTEN家族新成员PTENβ，并揭示其抑制rDNA转录进而调控肿瘤细胞增殖。我们前期发现PTENβ蛋白过表达抑制肿瘤细胞转移，提示其直接调控肿瘤进展。本项目对PTENβ在肿瘤转移的调控作用及其调节机制进行了研究。此外项目开展过程中我们鉴定了另一种全新的 PTEN家族成员，即PTENε，研究显示PTENε发挥抑制肿瘤转移的重要作用。.PTENε调控肿瘤进展的研究成果已被权威期刊EMBO JOURNAL正式接收，正在申请专利。PTENβ抑制肿瘤侵袭转移的相关成果也处于投稿阶段。关于PTEN家族功能相关研究成果获“中华医学科技奖”二等奖。主要成果及意义如下：（1）我们发现PTENβ抑制肿瘤的侵袭和转移，揭示PTENβ调控肿瘤进展的新功能。（2）我们揭示了PTENβ蛋白调控肿瘤进展的机制：PTENβ通过下调Lin28b与let7 RNA前体的亲和力而促进let7家族miRNA的生成，进而下调KRAS等癌基因的表达，抑制肿瘤。（3）我们鉴定了PTEN家族新亚型蛋白PTENε，这极大的丰富了PTEN基因家族成员组成。（4）我们首次揭示PTENε蛋白生成调控方式，以及细胞定位等基本生物学特性，为该蛋白后续研究提供了基础。（5）我们揭示了PTENε蛋白通过抑制丝状伪足形成，进而调控肿瘤侵袭、转移的重要功能。这些发现丰富了PTEN家族的成员，并为进一步理解PTEN的功能多样性提供了新的思路，并为肿瘤治疗提供了新的靶点。