基于系统生物学和网络分析的抗癌药物设计方法研究

As the rapid development of systems biology in recent years, network pharmacology has emerged as a new paradigm of drug discovery. Various network-based methods for systematic analysis and prediction have made it possible to construct and predict drug-target (gene)-disease multi-layered networks for complex diseases such as cancer, rapidly and effectively, which provides a new avenue for the drug discovery of related diseases. In this project, the following aspects will be studied for cancer, especially breast cancer and lung cancer. At first, multi-scale experimental data of biology and medicine will be collected and integrated from open access databases and recent publications, to develop systematic analysis methods in order to construct gene-cancer association networks, elucidate the pathogenesis of cancer, and predict new potential anti-cancer targets. Then, new network-based methods for the prediction of drug-target interactions will be developed to improve existing methods. The developed methods will be programmed as a stand-alone software, and integrated into a web server free available online. Meanwhile, fragment-based drug design will be implemented using crucial chemical substructure fragments. At last, biological assays will be performed for new potential anti-cancer compounds predicted via these computational methods, and the mechanisms of action of the active compounds will be investigated. In comparison with the prediction results, the experimental results will be used to improve the methods.

近年来，随着系统生物学的快速发展，网络药理学出现并迅速成为新的药物发现模式。各种基于网络的系统性分析和预测方法，使得人们可以快速、有效地针对癌症等复杂疾病，构建预测药物－靶标（基因）－疾病多重网络关系，发现疾病的发生机制，为相关药物发现工作提供新思路。本课题将针对癌症这一复杂疾病，尤其是乳腺癌和肺癌，进行以下几个方面的研究：首先从开放数据库和文献中收集、整合多层次生物医学数据，发展系统性分析方法，构建基因－癌症关系网络，阐明癌症的发生机制，预测潜在的抗癌新靶标；然后开发基于网络的药物－靶标相互作用预测方法，改进现有方法的不足，编制单机软件并构建在线预测服务系统；同时挖掘针对癌症靶标的关键化学子结构片段，进行基于片段的药物设计；最后利用我们发展的方法，发现具有潜在抗癌活性的化合物，进行生物活性测试，阐明其作用机制，并根据实验验证结果进一步优化预测方法。

癌症是严重威胁人们健康的重大疾病，包括实体瘤和血液瘤等多种类型。由于癌症生成的原因很复杂，且易复发和转移，使得癌症患者死亡率居高不下。为了有效治疗癌症，许多研究人员都在努力，使得各种新型治疗方法被不断开发出来，如靶向治疗、免疫治疗，等等。.随着系统生物学和网络药理学的快速发展，传统的“一种药物一个靶标一种疾病”的线性药物研发模式，已转化为“多种药物多个靶标多种疾病”的网络药物研发新模式，从而为复杂疾病的药物研发带来了希望。本项目中，我们针对癌症这一复杂疾病，开展了四个方面的研究：数据收集及基于网络推理的预测方法发展；癌症发生机制及潜在抗癌靶标预测；针对多个潜在靶标进行抗癌药物发现；相关软件开发及在线服务系统构建。.通过研究，我们首先发展了基于网络推理的药物-靶标相互作用预测方法bSDTNBI和wSDTNBI，以及药物-通路关联性预测方法DPNetinfer；然后对高通量细胞代谢数据和多尺度生物医学数据进行网络分析，尝试从细胞代谢角度来理解癌症的发病机制，进而预测了多个与细胞代谢相关的潜在抗癌靶标，如YWHAG、SLCO1B3和GPR35，已得到实验证实；我们也针对多个潜在靶标（如EP4、NQO1、eEF1A2、P-糖蛋白等）进行了抗癌药物发现研究，获得了10余个具有高抗癌活性的小分子化合物；我们还尝试阐明了天然产物及中药白屈菜和新疆紫草等的抗癌机制。最后我们构建了在线预测服务系统NetInfer，并对药物副作用数据库MetaADEDB进行了升级，已有国内外许多用户在使用。.本项目共发表论文29篇，其中SCI收录论文28篇；出版专著1本；获得2项计算机软件著作权；申请中国发明专利3项，其中授权1项；在国内外学术会议做邀请报告12次；指导毕业博士2位，硕士4位。圆满完成了项目预期的各项任务和考核指标。