基于信号转导过程的组合分子抗癌药物设计和作用机理研究

蛋白质可逆磷酸化是细胞信号转导过程中最重要的分子事件，与肿瘤的发生、发展密切相关，因而，以蛋白激酶为靶点进行药物设计已成为抗癌药物研究的热点。但分子靶向的药物通常只是辅助治疗性的，临床上需要与化疗或放疗配合使用。本项目拟探索发展能直接用于癌症综合治疗的组合分子抗癌药物，基本思路是以酪氨酸蛋白激酶抑制剂为配体，与细胞毒性的金属配合物形成新的兼具分子靶向特性和细胞毒性的组合分子, 并探索通过与对癌细胞有特异选择性的适体分子偶联，形成特定肿瘤靶向的组合分子治疗药物。我们将以核酸适体分子为探针，发展激光共聚焦、全内反射荧光显微镜等可视化示踪技术研究组合分子在细胞内和表面的分布、运动及对信号转导的影响，确定其作用靶标，并发展基于测定蛋白质氨基氢与氘交换速率进行蛋白质构象和动力学研究的氢交换质谱技术，研究组合分子与靶标的相互作用，建立构效关系，进而优化它们的设计和合成，获得组合分子抗癌药物先导结构。