维生素D在血管内膜损伤后血管重构中的作用及其机制研究

Cross sectional studies have reported that vitamin D deficiency is associated with the development and progression of a variety of chronic inflammatory disorders characterized by vascular remodeling. It is proposed that the inflammatory milieu and special receptors can exert a essential action on proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMC) after vascular intimal injury. Cyclooxygenase-2 (COX-2) and its derived prostaglandins (PG) play important roles in the inflammatory response. Vitamin D can inhibit the transcription of COX-2 and restrain inflammatory processes by the vitamin D receptor (VDR) pathway. However, the molecular mechanisms regulating vascular remodeling remain unknown. Using the COX-2 and VDR knockout mice, we investigate the role of COX-2 and VDR on the migration and proliferation of VSMC, neointimal hyperplasia and vascular remodeling after vascular intimal injury in mice, explore the potential cell signaling mechanisms underlying their actions, and hope to use COX-2 or VDR based preventive and therapeutic strategies for chronic cardiovascular diseases characterized by vascular remodeling in the near future.

维生素D缺乏促进了多种以血管重构为特征的慢性炎症性心血管疾病的发生和发展。已知血管内膜损伤后微环境中的炎症介质及特异性受体对于血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖和迁移至关重要，而环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及其衍生的前列腺素（prostaglandin，PG）是炎症反应中的主要参与者。维生素D可通过维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）通路抑制COX-2的转录，但其调控血管重构的分子机制目前尚不清楚。本研究利用COX-2和VDR基因敲除小鼠，观察COX-2和VDR信号阻断后对血管内膜损伤后VSMC增殖迁移、血管内膜增生以及血管重构的影响，并在此基础上探究其可能的信号转导通路，以揭示COX-2和VDR在此过程的独特作用及机制，为血管重构相关心血管疾病的防治提供实验依据。

目前全球至少有10亿人缺乏维生素D，在亚洲地区尤其严重。流行病学调查表明，维生素D缺乏与包括多种心血管疾病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、炎症性肠疾病、糖尿病、感染、肿瘤和移植排斥等在内的慢性炎症性疾病的密切相关。而心血管疾病是当前威胁全人类生命健康的重大疾病，我国每年仅死于冠心病的人数就超过300万。血管重构既是高血压和动脉粥样硬化等疾病恶化的重要病理基础，也是其发生发展的重要病因。血管内膜损伤后微环境中的炎症介质及特异性受体是血管平滑肌细胞迁移和增殖的必需条件，但其具体机制尚不清楚。我们前期研究(J Biol Chem. 2014, 289:11681-11694.)表明，维生素D与巨噬细胞内维生素D受体结合，进一步结合THEM4基因上的维生素D应答元件（VDRE），促进了THEM4的过表达，而过表达的THEM4通过Akt/NF-κB信号通路，抑制了COX-2和前列腺素的表达，从而发挥其抗炎作用。.本课题研究发现：维生素D通过p38 MAPK信号通路调控COX-2和及其衍生的PGE2的表达，从而抑制脂多糖（LPS）诱导的血管平滑肌细胞（VSMCs）炎症反应；维生素D通过PI3K/Akt/NF-κB信号通路调控COX-2和及其衍生的PGE2的表达，从而抑制LPS诱导的血管内皮细胞（ECs）炎症反应；维生素D直接抑制PDGF-BB诱导的VSMCs表型转化、增殖和迁移。以上研究表明维生素D通过调控COX-2和及其衍生的PGE2的表达抑制血管重构过程中的炎症，并直接作用于VSMCs，通过抑制PDGF-BB诱导的VSMCs表型转化、增殖和迁移，从而抑制血管重构的发生和发展。因此，维生素D可以作为临床治疗炎症相关性心血管疾病的辅助用药，具有非常重要的临床意义。