炎症体介导皮肌炎合并急性进展型间质性肺疾病发病的机制研究

Rapidly progressive interstitial lung disease ia associated with high mortality in dermatomyositis patients. Alveolar macrophages and alveolar epithelial cells (AEC) play an important role in the pathogenesis of lung injury and lung fibrosis. Inflammasome is an intracellular multiprotein complex that mediates the secretion of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, which are also involved in lung injury and lung fibrosis. The levels of IL-1β and IL-18 were increased in RP-ILD patients with DM. Also, activated alveolar macrophages were detected by immunohistochemical staining in these patients, suggesting that the inflammasome pathway is activated in alveolar macrophages. The aims of this study are to investigate the activation status of up-stream molecules of inflammasome in alveolar macrophages, and to explore its effects on AEC phenotype and its clinical significance. Our study will improve the understanding of the pathogenesis of RP-ILD in DM, and contribute to exploring new therapeutic strategies in the future.

皮肌炎（DM）患者往往合并急性进展型间质性肺疾病（RP-ILD），此类患者病情重、预后差。肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞（AEC）在肺损伤和肺纤维化的发病过程中起重要作用。炎症体（Inflammasome）是细胞质中的一类多蛋白复合体，能感受外界信号刺激，导致促炎性细胞因子IL-1β和IL-18的产生增加，引发炎症反应,参与肺损伤和肺纤维化的进程。DM合并RP-ILD患者血清IL-1β及IL-18增加；免疫组化研究表明患者肺内存在活化肺泡巨噬细胞，因而提示患者肺泡巨噬细胞存在炎症体活化。本课题将从炎症体的上游分子探讨此类患者肺泡巨噬细胞炎症体活化情况、阐明其对AEC表型的影响及与临床指标的关系，从而增加对DM合并RP-ILD发病机制的理解，为将来提出新的治疗靶点提供理论依据。

多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）常合并间质性肺炎（ILD），部分患者预后较差，但发病机制不明。肌炎特异性抗体（MSAs）是一组在PM/DM中特异性表达自身抗体，包括抗合成酶抗体（抗ARS抗体）、抗核基质蛋白2抗体（抗NXP2抗体）、抗小泛素样修饰物活化酶抗体（抗SAE抗体）、抗黑色素瘤分化相关基因5抗体（抗MDA5抗体）、抗转录中介因子抗体（抗TIF1γ抗体）等。由于检测方法的限制，汉族MSAs的分布情况、遗传易感因素等尚不明确。本研究从以下几个方面对PM/DM-ILD进行了研究：1) PM/DM患者肌炎特异性抗体（MSAs）表达及其临床意义；2)汉族PM/DM患者MSAs表达谱的分布及其与其他种族人群的比较；3)不同MSA阳性患者的临床特点分析；4)PM/DM-ILD的遗传易感基因研究；5).PM/DM-ILD的血清学研究。本研究取得了以下成果：1）在国内首次联合采用核酸免疫沉淀、免疫沉淀-蛋白印迹法、ELISA法等多种方法对汉族MSAs进行了全面检测，确立了对MSAs进行全面检测的方法；2）发现了中国汉族PM/DM患者抗MDA5阳性率显著高于日本患者；3）确立了抗ARS抗体、抗NXP2抗体、抗SAE抗体、抗MDA5抗体等多种MSA抗体阳性患者的临床特点；4）从遗传学角度初步确立了汉族PM/DM-ILD与IFIH1 rs1990760 TT基因型有关、HLA-DB1*04:01和*12:02基因型与抗MDA5抗体表达相关；5）血清学研究显示PM/DM-ILD患者外周血CCL8浓度显著升高且存在巨噬细胞活化，但其在PM/DM-ILD发病机制中的具体作用有待进一步研究。以上成果有助于理解PM/DM-ILD患者的发病机制和临床特点，对指导治疗和预后判断有重要意义，且部分成果已应用于临床。