HMGB1诱导NETs 导致多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病的分子机制研究

Polymyositis/Dermatomyositis (PM/DM) is a common systemic autoimmune myopathy. As in PM/DM, interstital lung disease is the most complication, leading to irreversible injury and death in PM/DM. Our earlier study has revealed the association of HMGB1 and PM/DM-ILD, however, the mechanism has not been fully defined. The project will focus on HMGB1-NETs-organ impairment in neutrophils from bronchoalveolar lavage fluid (BALF) in PM/DM-ILD patients. We aim to clarify 1) the changes of HMGB1 and NETs in BALF and pulmonary tissue in PM/DM-ILD; 2) the effects and mechanisms of HMGB1 on NETs and inflammation cytokines in neutrophils from BALF in PM/DM-ILD; 3) the impact and regulation of HMGB1-induced NETs on pulmonary fibrosis.These findings will demonstrate not only a critical avenue of HMGB1 on NETs in PM/DM-ILD but also therapeutic potential targets for the prevention and treatmentin PM/DM-ILD.

多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM) 是一组常见的系统性自身免疫性肌病，间质性肺疾病(ILD)是其最主要合并症，是造成患者死亡的主要因素。我们前期研究首次发现HMGB1及NETs与PM/DM相关性间质性肺疾病(PM/DM-ILD)密切相关，但其机制不清。因此，拟从PM/DM-ILD患者支气管肺泡灌洗液（BALF）来源的中性粒细胞入手，围绕HMGB1-NETs-肺脏靶器官损害，探讨：1）初治PM/DM-ILD的BALF及肺组织中HMGB1表达与NETs形成。2) 揭示HMGB1对PM/DM-ILD BALF中性粒细胞NETs与ILD密切相关的炎性因子的影响及其信号转导机制。3) HMGB1诱导增加的NETs对人肺成纤维细胞发生纤维化影响及机制。本项目将系统研究HMGB1调控NETs在PM/DM--ILD中的分子机制，为PM/DM-ILD的诊断和防治，以及寻求特异性干预靶点提供新的思路。

多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM) 是一组常见的系统性自身免疫性肌病，间质性肺疾病(ILD)是其最主要合并症，是造成患者死亡的主要因素。本项目拟从PM/DM-ILD患者支气管肺泡灌洗液（BALF）来源的中性粒细胞入手，围绕HMGB1-NETs-肺脏靶器官损害，探讨：1）初治PM/DM-ILD的BALF及肺组织中HMGB1表达与NETs形成。2) 揭示HMGB1对PM/DM-ILD BALF中性粒细胞NETs与ILD密切相关的炎性因子的影响及其信号转导机制。3) HMGB1诱导增加的NETs对人肺成纤维细胞发生纤维化影响及机制。本研究揭示：1）多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)中血清HMGB1的水平显著升高,且合并间质性肺病(ILD)的血清HMGB1水平显著高于未合并ILD的患者（25.84ng/ml vs 12.68ng/ml, p<0.05）。ROC曲线显示当血清HMGB1 cutoff 值为 14.5ng/ml时能有效区别PM/DM合并ILD,其敏感性和特异性分别为84.6%、 89%。高水平(超过 14.5ng/ml)的患者预后较差。研究成果提示HMGB1是诊断PM/DM-ILD及其预后的重要预测血清标记物。2）多发性肌炎皮肌炎合并间质性肺疾病患者中BALF中NETs表达量显著升高（MPO、LL-37 mRNA与蛋白表达水平显著升高）。用ELISA法测定PM/DM患者ILD BALF 中LL-37浓度（4.36±0.27ng /ml）显著高于无ILD（1.62±0.35ng/ml，P  = 0.035）。PM/DM患者ILD，BALF中MPO水平（6.27±0.39ng／ml）均显著高于无ILD患者（1.02±0.43ng/ml，P = 0.02  ）。3) lnc-RNA在皮肌炎合并间质性肺炎中存在大量差异表达，其中上调表达的有110个，下调的有87个，进一步分析发现了多个与间质性肺炎相关的lnc-RNA。该研究初步提示lnc-RNA可能参与了皮肌炎合并间质性肺炎的发病过程。通过本研究成果初步揭示HMGB1与NETs共同参与了多发性肌炎皮肌炎的间质性肺疾病的发病机制。