Streptocolormycin的诱变-前体定向生物合成研究

抗生素的合成是由生物合成基因簇决定的，操纵其生物合成过程是产生新天然产物的捷径。本项目拟在前期工作的基础上，通过对现有的一株可高产新型抗生素（streptocolormycin）的三色链霉菌（Streptomyces tricolor）中间体合成酶基因的敲除，并在培养液中加入各类化学合成的非天然中间体，使之"进入"生物合成链实现定向生物合成，利用LC/MS锁定目标产物分子量，导向分离出预期的一大批"非天然"产物。再结合活性模型，评价生物学功能，探究构效关系。本工作的获准实施有望探索出一条通过利用基因敲除菌株，高效组合生物合成活性"非天然"产物，并快速导向分离的方法，从中有望发现出结构更新，活性更佳的化合物。

Streptocolormycin是由一株海洋三色链霉菌产生的具有抗幽门螺旋杆菌的聚酮化合物，本课题通过对streptocolormycin产生菌的研究，找到了合成streptocolormycin化合物的生物合成基因簇，涉及合成AHBA、CHCX以及聚酮三个结构片段的基因。对于其CHCX合成基因的敲除以及进一步的外源添加各类CHC类衍生物，最终得到了一批结构各异、活性显著强于streptocolormycin的“非天然”天然产物，同时该敲除菌株在不添加外源CHC类衍生物时，也能直接利用内源的各类羧酸作为其起始单元，该研究结果大大拓展了streptocolormycin的化学多样性。在研究这个化合物生物合成的同时，我们还从此菌中分离到了一新型大环内酯类抗生素sq，其生物合成途径和基因簇也已找到，有此前期研究为基础，顺利获得了一项新的自然科学基金面上项目的资助。