新型beta-内酯化合物strepenlactone的生物合成研究

Strepenlactones A-C, a group of novel beta-lactone-type compounds, were isolated from a marine Streptomyces sp. NS0454. Strepenlactones A-C possess a novel carbon skeleton differing from all other known compounds in literature, and show potent inhibitory activity towards lipase. In this project, we will carry out a multidisciplinary study 1) to discover the biosynthetic gene culster and elucidate the whole biosynthetic pathway for strepenlactone, 2) to understand the functions of key enzymes, and 3) to construct a beta-lactone compound library through genome mining and combinatorial biosynthesis for discovering novel lead compounds.

Strepenlactone是我们前期从海洋链霉菌Streptomyces sp. NS0454菌株中分离和鉴定的一类新颖的beta-内酯类化合物，骨架特殊且具有较强的脂肪酶抑制活性。本课题将综合多学科的优势，鉴定strepenlactone的生物合成基因簇，揭示其生物合成途径，阐明骨架环系的形成机制，研究关键酶的功能和催化机理，并通过基因挖掘和组合生物合成等技术发现更多新型beta-内酯化合物，为肥胖症等疾病的治疗提供新型药源分子。

本项目主要研究了一类beta-内酯化合物的生物合成研究，这类分子具有较好的脂肪酶抑制活性，是潜在的减肥药物。通过全基因组测序、生物信息学分析和同位素标记，成功定位了一条可能的生物合成基因簇。经对关键基因的敲除，中间体化合物的结构表征，推测了其生物合成过程，进一步通过体外生化实验，验证了生物合成的全过程，涉及聚酮的链延伸，甘油片段的引入，以及特殊的beta-内酯环的形成。该研究揭示了自然界一类新的beta-内酯形成规律，我们以此为基础，成功在基因组数据库中发现了一批同源基因簇，并成功激活获得了另一新颖的beta-内酯化合物。本研究共发表标注基金号的SCI论文23篇包括Nature、JACS、Angew Chem等论文。