纺锤体装配检验点复合物基因遗传变异与结直肠癌易感性研究

纺锤体装配检验点复合物在细胞周期调控和基因组稳定性维持过程中起关键作用，该复合物功能缺陷导致的染色体不稳定是结直肠癌发生的重要机制之一。我们首先采用"两阶段分析"的关联研究策略，在武汉地区病例-对照研究中分析MAD2、BUBR1、BUB3、MAD1、MPS1和BUB1基因遗传变异与结直肠癌发生发展的关系，重点探讨基因-基因交互作用与疾病易感性的关系，并在北京地区独立的病例-对照研究中验证第一阶段的结果；同时结合分子生物学、细胞生物学技术手段，初步探讨与结直肠癌相关的遗传变异的生物学功能。本研究将进一步加深对染色体不稳定性与结直肠癌发生发展之间关系的认识，具有一定的理论意义。所识别的与结直肠癌易感性相关的遗传变异可作为遗传标记物用于高风险个体的筛查和有目标的预防。

本研究采用中通量基因分型技术、分子生物学、细胞生物学等方法系统全面地分析了纺锤体装配检验点复合物关键基因单核苷酸多态与结直肠癌易感性的关系，重点探讨基因-基因、基因-环境相互作用对结直肠癌易感性的影响。本研究发现MAD1Arg558His, MAD2 Leu84Met, CENPE4 rs2243682和rs2615542等遗传变异显著增加了结直肠癌的发病风险。同时发现，MAD1Arg558His和MAD2 Leu84Met遗传变异与吸烟交互作用显著增加结直肠癌发病风险，此外，MPS1 rs3796623与Nup153 rs12199222，MPS1 rs3796623与Nup153 rs6906499等遗传变异之间的基因交互作用也影响了结直肠癌的发生。本研究阐明了纺锤体装配检验点复合物基因遗传变异与中国人群结直肠癌遗传易感性的相关性，也揭示了基因-基因、基因-环境相互作用在结直肠癌发生中的重要作用。所发掘的遗传变异有可能作为标志物，用于高风险个体的筛查和肿瘤的检测、预后判断及有目标的预防。