新型手性P,N,N-配体的构建及其在Cu-催化不对称炔丙基取代反应中的应用研究

Cu-catalyzed asymmetric propargylic substitution has made significant progress in the past few years. However, some challenging problems, such as narrow substrate scope of both propargylic esters and nucleophiles, are still required to be addressed. Cu-catalyzed asymmetric propargylic substitution therefore remains one of the most challenging tasks in asymmetric catalysis. Recently, we have disclosed that chiral tridentate P,N,N-ligands are highly efficient to the Cu-catalyzed asymmetric propargylic transformation, in which the rigidity of imino moiety of ligand displayed the most significant effect in the reactivity and enantioselectivity. Based on this observation, in this program, we aim to design a new type of structurally rigid P,N,N-ligands bearing an oxazoline framework which are expected to show the excellent reactivity and stereoselectivity in the new or challenging Cu-catalytic asymmetric propargylic substitution. Furthermore, we will study the mechanism and clarify the special role of chiral P,N,N-ligand in the Cu-catalyzed propargylic transformation. The present program should be highly meaningful to advance the catalytic asymmetric propargylic transformation and guide the design of novel chiral ligands for asymmetric catalysis.

Cu-催化不对称炔丙基取代反应研究在过去的几年里取得了重要进展，但依旧面临着反应类型有限、亲核试剂适用范围窄、立体选择性不理想等众多问题，因此仍然是当前不对称催化研究中的热点和挑战性课题之一。在前期研究中，我们发现了手性三齿P,N,N-配体在Cu-催化不对称炔丙基转化反应中的独特作用，其中配体亚胺结构片段的刚性对催化剂的活性和选择性具有深刻影响。因此发展新型刚性骨架的手性三齿P,N,N-配体可能成为解决Cu-催化炔丙基取代中挑战性问题的关键。基于这一认识，本项目拟通过设计一类结构刚性的、具有噁唑啉结构片段的新型手性三齿P,N,N-配体，构建高效、高选择性的Cu-催化剂体系，解决催化不对称炔丙基取代反应中的一些挑战性问题及开发新的催化不对称炔丙基转化过程。本项目的实施，将有效拓展催化不对称炔丙基转化反应研究的范围，并为新型手性配体的设计开发提供科学依据和合理指导。

由于炔丙基化合物多反应活性位点的结构特点，以其为反应底物的催化不对称炔丙基转化在手性碳-碳及碳-杂键特别是手性环状骨架的构建上显示出独特的优势。但催化不对称炔丙基转化反应研究目前面临着诸多挑战，其中主要是缺乏高效的手性催化剂体系。因此，发展新型高效的手性配体及催化剂体系仍然是当前催化不对称炔丙基转化研究的关键。在前期的研究中，我们已发现Cu/手性P,N,N-配体催化剂体系能高效实现一系列催化不对称炔丙基转化过程，这为催化炔丙基转化研究提供了一个新的契机。本项目在前期工作的基础上，设计、合成并优化发展了一系列手性三齿P,N,N-配体，深入发掘手性三齿P,N,N-配体在Cu-催化不对称炔丙基转化反应研究中的应用，发展了以炔丙基取代为关键反应步骤的Cu-催化炔丙醇酯与1H-吡唑-5(4H)-酮为C,O-双亲核试剂间的不对称[3+3]环加成反应，实现了Cu-催化炔丙基取代反应构建邻位全碳季碳和叔碳双立体中心的反应，提出并实现了烯醇碳酸酯的不对称脱羧炔丙基转化策略。本项目的实施，进一步拓展了手性三齿P,N,N-配体在催化不对称炔丙基转化反应中的应用，解决了催化不对称炔丙基取代反应中的一些挑战性问题，有力促进了催化不对称炔丙基转化研究的发展。