多元混合物合理有效表征及混合毒性预测模型研究

Chemical mixtures is ubiquitous in real environment. How to describe various cencentration compositions in complex multiple-component mixture (MCM) and develop the predictive model of combined toxicity is one of important scientific issues in the environmental risk assessment of mixtures. Currently, almost all use the fixed-ratio ray design (FRRD) to design a series of mixtures. However, a mixture system having definite chemical composition comprises a lot of mixture rays with different mixture ratio and each ray consists of many mixtures with different concentration levels. The mixtures designed by FRRD is only one of a lot of rays, which is not used to explain the nature of whole mixture system. The concentration addition (CA) or independent action (IA) model based on the FRRD mixtures can only assess but can not predict the combined toxicity. This project will utilize the uniform design ray procedure to design many representative mixture rays and use the CA or IA to systematically assess the combined toxicity to fully validate the additivity. For the mixture system with global additivity, the combined toxicity of unknown mixture is evaluated by CA or IA. For the mixture system with synergistic or antagonistic interaction, we utilize multiple calibration technique such as partial least square regression and genetic algorithm to directly extract the toxicity information from the representative mixture rays and then develop the predictive model for the toxicities of multiple component mixtures and design the relative computer program, which provides the practical methods and techniques to effectively promote the toxicity prediction research of MCM.

混合污染物普遍存在于实际环境中。如何有效表征复杂多元混合物(MCM)的各种浓度组成进而发展混合物毒性预测模型是混合物环境风险评价的重要科学问题。目前，几乎都采用固定浓度比射线法(FRRD)设计MCM。然而，化学组成确定的MCM体系包含大量不同浓度比的混合物射线，每条射线又有多个不同浓度的混合物。FRRD混合物只是其中一条射线，不能反映MCM体系的本质，基于FRRD的浓度加和(CA)与独立作用(IA)模型只能评估混合毒性，没有预测能力。本项目将应用均匀设计射线法设计多条代表性混合物射线，以CA与IA系统全面地考察体系加和性；针对具有全局加和性的体系，选择CA或IA预测未知混合物毒性；对于具有协同或拮抗相互作用的体系，借多元校正技术如偏最小二乘回归与遗传算法，直接从多条代表性射线中提取混合物毒性信息，发展MCM的毒性预测模型，开发相关计算程序；为有效推进MCM毒性预测研究提供实用方法与技术。

化学混合物的毒性与构成组分毒性信息密切相关。曾出现多种相关模型，其中浓度加和(CA)、独立作用(IA)与效应相加(ES)模型应用最为广泛。由于环境污染物的剂量-效应关系常常不是线性的甚至不是单调的，ES模型应用受到限制。有一种观点至今认为，具有相似作用模式(MOA)组分构成的混合物其毒性可用CA预测，而具有相异MOA组分构成的混合物可用IA评估。相似与相异MOA组分共存的混合物毒性可组合CA与IA预测。然而至今为止大多数组分的MOA未知，CA与IA应用遇到很大困难。不依赖组分MOA的组合指数方法借此得以广泛应用。然而，深入分析可知，组合指数与CA本质上是一致的。必须创新或开拓新的预测模型以解决混合物毒性预测问题。本项目在提出全局浓度加和(GCA)概念基础上开展系统研究，建立了不同类型混合物的毒性预测模型。对于一个化学混合物体系，通过优化实验设计选择其中多个浓度比和不同浓度水平代表性混合物进行毒性测试，建立剂量-效应模型，应用CA评估混合物毒性相互作用，充分验证待研究混合物体系是否具有GCA。对于具有GCA的混合物体系，任意组成混合物的毒性可用CA准确预测。对于一部分混合物是浓度加和而另一部分具有协同或拮抗相互作用的混合物体系，我们发展建立了不依赖于CA或IA模型的反传神经网络方法预测混合物毒性，解决了具有毒性相互作用混合物的毒性只能评估不能预测的难题。对于含有非单调剂量-效应关系的混合物体系，在先前三角剖分插值预测方法基础上建立了称之为SimTri的基于相似度和三角形的混合物毒性预测新方法。针对具有低剂量刺激与高剂量抑制的双相剂量-效应曲线，发展了组合两个单调Hill模型获取真实特征参数的方法程序JSFit。为开拓低剂量混合物毒性预测方法，建立了基于身体弯曲、头部摆动和游泳速度的抑制率为毒性终点的秀丽线虫运动行为抑制微板毒性分析方法(nd-MTA)。项目成果发表学术论文12篇并全部被SCI收录，取得计算机软件著作权2项，获博士学位1人与硕士学位3人。