基于效应分析的混合物整合加和预测模型研究

污染物混合暴露是一种普遍规律。由于混合物完整毒性数据匮乏及现有毒性评估模型普适性欠佳特别是不具备对未知混合物的预测能力，急需数据积累与方法学更新。为此，本项目以无毒性相互作用混合物为主要对象，应用均匀设计方法以尽可能少的实验工作量尽可能有效地表征各个类型混合物中组分浓度的变化，根本上解决混合物代表性问题；应用高精度微板毒性分析法测定具充分代表性混合物的浓度-效应数据，通过最佳曲线拟合模拟浓度-效应曲线；将固定浓度比射线法应用于均匀设计的各类型混合物，得到混合物总浓度-效应曲线；应用基于效应分析的分层次推进思想探索整体混合物中可能存在的毒性相互作用与组分特异信息，进而从上到下不断简约直至得到无毒性相互作用混合物；优化用于混合物毒性预测的多个混合物校正集，引进相似性与相异性系数于浓度加和与独立作用模型，建立稳定的混合物毒性评估特别是预测模型，为解决复杂混合物毒性预测与风险评价难题提供新方法。

污染物混合暴露是一种普遍规律。混合物体系由于组成及浓度比不同具有完全不同于单个混合物组分的毒性变化规律。目前，关于混合物的完整毒性谱数据极度匮乏，现有毒性评估模型普适性欠佳因而不具备对未知混合物的预测能力。急需数据积累与方法学更新。要建立混合物预测模型，首先需要有效表征混合物体系。本课题通过研究发展了有效表征混合物组分浓度空间变化的系统方法，提出了可以有效描述二元与多元混合物中各组分浓度充分变化的直接均分射线法(EquRay)和均匀设计射线法(UD-Ray)，加快了从二元混合物研究向真正多元混合物研究的进程，实现了在有限时间内对多元混合物进行研究。应用微板毒性分析(MTA)采集由EquRay或UD-Ray设计的二元或多元混合物的浓度-效应数据，以此为多元混合物校正集，通过将混合物浓度分解为浓度加和预测浓度与独立作用预测浓度两部分，建立了浓度加和与独立作用的整合加合模型，克服了两阶段模型需要明确作用模式信息的不足，提高了基于模糊集理论的整合模型的合理性。应用基于从上到下的效应分析思想探索混合物毒性相互作用，结合多个混合物的效应与各混合物组分浓度分数的相关分析，识别引起毒性相互作用的关键组分，建立了关键组分与混合物效应的相关模型。在Visual BASIC语言平台下，设计开发了建立浓度加和与独立作用整合模型的应用程序(IMTox)，使毒性数据采集、曲线拟合、整合模型建立等工作程序化。为便于关键组分识别研究，还开发了基于变量重要性投影的偏最小二乘回归程序(VIPLS)。课题取得研究成果已发表学术论文16篇，其中SCI收录8篇，EI收录6篇。申请获得计算机软件著作权登记证书3项。培养获得博士学位研究生2人，获得硕士学位研究生3人。