空间插值在预测多元混合物毒物兴奋效应及毒性相互作用中的应用

The commonly used toxicity prediction or evaluation models of mixtures such as concentration addition (CA), independent action (IA) and combination index (CI) are not suitable for mixture systems which contain hormetic components, show toxicological interactions or mode of action (MOA) information of each component is not clear. This problem seriously restricts the progress of mixture toxicity research and ecological risk assessment, because hormesis is widespread, and the toxicological interactions of mixtures is also not rare. In order to make up for the deficiencies of the existing models, this project uses the idea of spatial interpolation to treat concentration-response data of multi-components mixture as scatter pots distributed in multi-dimensional space and construct multi-dimensional space coordinate system. Taking the toxicity data of mixture components and partial mixtures as interpolation nodes, the toxicity of more unknown mixtures in the system was predicted by various interpolation functions, and the different interpolation algorithms were improved and optimized. Analyze and compare various optimized interpolation models to eventually establish a new model which does not require the MOA information of the component and is not limited by the number of components. The new model can accurately predict the combined toxicities of various multi-components mixtures, also can the predict the hormesis and toxicological interaction of mixtures. The new model will effectively promote the development of mixture toxicity research.

目前常用的混合物毒性预测或评价模型如浓度加和模型、独立作用模型和组合指数，并不适用于含有能引起毒物兴奋效应(Hormesis)的组分、出现毒性相互作用或者各组分毒作用模式(MOA)信息不明确的混合物体系。这一问题严重制约了混合物毒性研究和生态风险评价的进展，因为Hormesis现象广泛存在且混合物发生毒性相互作用也不罕见。.为了弥补现有模型的不足，本项目利用空间插值的思想，将多元混合物的浓度-响应数据视为分布在多维空间里的散点并以此构建多维空间坐标体系。以混合物组分和部分混合物的浓度-响应数据为插值节点，通过多种插值函数预测该体系中更多未知混合物的毒性，对不同的插值函数进行改进、优化。分析对比优化后的各种插值模型，最终建立不依赖于组分MOA信息，能准确预测任意类型和任意组分数的混合污染物联合毒性的新模型，解决混合物的Hormesis和毒性相互作用的预测难题，促进混合物毒性基础研究发展。

如何预测混合物的毒物兴奋效应(Hormesis)和毒性相互作用是毒理学中的难点问题，尚无有效解决方案。为了解决该难题，本研究建立了无需各组分的毒作用模式信息的混合物毒性预测新方法。该方法不受混合物组分数以及单个物质和混合物的浓度-响应曲线类型的限制，对于任意类型的混合物，均能准确预测混合物的Hormesis或毒性相互作用。主要成果如下：.（1）建立了混合物毒性预测的新方法。新方法以混合物中各组分和混合物体系中的部分混合物射线的浓度-响应数据作为训练集，以部分混合物或单个物质为插值节点，赋予各插值节点不同的权重并通过相应的加权函数计算未知点的毒性。当浓度数据采用半数效应标准化（物质的浓度除以组分的EC50，DE标准化）、距离未知混合物最近的3个已知点为插值节点、距离的幂指数为2时，新方法的准确率最高。.（2）成功预测了刺激效应大于100%的混合物的毒性。本研究以具有Hormesis的NaF和不能产生Hormesis的4种离子液体和2种农药为混合物组分，构建了4组NaF与离子液体和2组NaF与农药的二元混合物体系。以青海弧菌为受试生物，测定了单个组分和混合物射线在不同时间点的毒性。结果表明对于含有刺激效应大于100%的组分的混合物体系，新方法能准确预测其毒性。.（3）成功预测了多种类型的多元混合物体系的毒性。本研究选取了14种化学品（7种能产生Hormesis）并构建了6组三元混合物体系和6组六元混合物体系。以青海弧菌为受试测试受试生物，测定了单个组分和混合物射线在不同时间点的毒性。通过新方法预测混合物的毒性。结果表明无论混合物是否含有Hormesis组分，无论混合物的组分数为多少，新方法均能够准确预测其毒性。