S-型和J-型浓度-效应关系混合物毒性定量预测研究

The joint toxicity of the mixture is mainly based on the concentration addition (CA) and independent action (IA) models, which can only be used to assess the mixture with additive effect. Reliable method is lacked for the accurate prediction of the interactive mixture toxicity (synergistic and antagonistic interaction). The existing models are failed to evaluate the interaction type of the mixture with non-monotone J-shaped concentration-effect relationship, and to predict the mixture toxicity. The presented project applies the microplate toxicity analysis (MTA) method to test the S-shaped and J-shaped concentration-response curves (CRC) of the pollutants. The determinations of the additive, synergistic and antagonistic interactions of the mixture with S-shaped CRC are based on the CA and IA models. The linear regression and principal component analysis method are used to develop models that are able to predict the toxicities of the S-shaped CRC interactive mixture. The classical CA model is modified into a new additive model for mixture with J-shaped CRC, which is used to determine the interaction type of the mixture. The characteristic parameters of J-shaped CRC mixture are deducted and calculated from the new additive model. The support vector machine is used to build a new model for the mixture with J-shaped CRC, which is used to predict the joint toxicity of mixtures. The results provide new methods for quantitative prediction and risk assessment of mixture toxicity.

混合物联合毒性预测主要基于浓度加和(CA)与独立作用(IA)模型。CA和IA只能评估加和作用混合物，目前缺少可靠方法定量预测具有相互作用(协同和拮抗)的混合物毒性。对于非单调J-型浓度-效应关系混合物的相互作用判断及其联合毒性预测，现有方法存在不能评估和预测难题。本项目以高精度微板毒性分析法测定多种污染物的S-型和J-型浓度-效应曲线(CRC)；基于CA和IA模型判断S-型CRC混合物的加和、协同和拮抗作用，应用线性回归和主成分分析等方法构建S-型CRC混合物相互作用预测模型；改进传统CA模型建立J-型CRC混合物加和模型，并用于判断和揭示J-型CRC混合物相互作用方式与规律；以J-型CRC混合物加和模型推导和计算J-型CRC的特征参数，提出利用支持向量机构建J-型CRC混合物毒性预测模型，并准确预测混合物联合毒性，为解决混合物毒性的定量预测与风险评估难题提供新方法。

由于目前缺少可靠方法定量预测具有协同和拮抗作用混合物毒性，非单调J-型浓度-效应关系混合物的相互作用判断及其联合毒性预测需要构建合理的方法进行评估。本项目以高精度微板毒性分析法测定重金属、农药和抗生素等多种污染物的S-型和J-型浓度-效应曲线(CRC)；基于观测值置信区间及浓度加和（CA）或独立作用（IA）模型定性判断混合物的加和、协同和拮抗作用；应用线性回归方法构建S-型和J-型CRC混合物毒性预测新模型；基于非单调函数的IA模型预测和判断J-型CRC混合物联合毒性和相互作用，为解决混合物毒性的定量预测与风险评估难题提供新方法。主要重要结果包括：.① 构建两个新的S-型混合物相互作用定量预测模型（LCA和LIA）。利用一元线性回归方法，建立混合物的实验效应浓度与CA模型或IA模型计算效应浓度的负对数之间的线性关系模型，简称LCA模型和LIA模型。.② 以观测置信区间与CA模型定性判断S-型混合物毒性相互作用，以组合指数法(CI)及置信区间定量判断混合物毒性相互作用。.③ 提出以独立作用模型预测和判断J-型CRC混合物的毒性相互作用。基于修正Brain-Cousens或Cedergreen的IA模型能够预测J-型CRC混合物毒性，并以IA模型作为加和模型判断J-型CRC混合物毒性作用。此外，基于一元线性回归方法和IA模型，构建J-型CRC两阶段线性LIA模型。.④ 基于定量结构活性相关预测抗生素和农药混合物联合毒性。建立45组混合物半数效应浓度(EC50)的定量结构-活性关系(QSAR)模型，QSAR模型的确定系数为0.9366，且模型能够准确预测45种混合物加性、协同和拮抗作用。与传统的浓度加和模型和独立作用模型相比，QSAR模型在预测混合毒性方面具有优势。因此，该方法可以有效预测二元和多组分混合物相互作用。.该项目的重要结果为混合物毒性相互作用预测及其复合污染风险评估提供可靠的预测方法。