四种多酚类物质改善AD记忆的协同作用及对Aβ转运调节及NF-κB炎性反应抑制机制研究

Soy isoflavones, resveratrol, tea polyphenols and anthocyanins can all improve memory in Alzheimer's disease (AD). However, the synergies and mechanisms are not yet clarified. The deposit of Aβ is the major pathogen in AD, and the transporter dysfunction of it will excessively activate glial cells. Furthermore, inflammation reaction will be induced. Inhibition of NF-κB-mediated inflammatory has become an important target for the prevention and treatment of AD. The project intends to study focus on people, animals and cell levels, respectively. 1. Intake of the four polyphenols will be investigated in aging, MCI and AD population by food frequency questionnaire combines with dietary recall method. In addition, individual and synergistic effects of the four polyphenols will be analyzed by Meta analyzed. 2. Long term potentiation (LTP), Aβ transport through the blood brain barrier and NF-κB mediated inflammatory reaction will be tested at the end of the compatibility intervention by orthogonal design in AD model. 3. The directly scavenging effect of four polyphenols on Aβ and the regulation of glial cells. 'Synergistic effects of the four polyphenols- Aβ transport regulation- inhibiting glial cell activation- reduce the inflammatory response mediated by NF-κB- improve memory' will be verified and new ideas for the prevention and treatment of AD will be provided.

大豆异黄酮、白藜芦醇、茶多酚、花青素改善AD记忆的协同作用及机制仍未阐明。Aβ的毒性作用是AD病理的中心环节，其清除转运功能障碍会过度激活胶质细胞，启动抗原呈递过程，诱发炎症反应。NF-κB 介导的炎性抑制成为AD防治的重要靶点。 本项目拟从人群、动物、细胞三个层面，聚焦：1.利用食物频率法结合24小时膳食回顾法对正常老龄化、MCI及AD的膳食中四种多酚类摄入量的比较； Meta分析其对记忆的单独作用及协同作用。 2.建立AD模型，利用正交设计的不同配伍干预，检测LTP； Aβ通过血脑屏障的外流及内向转运； NF-κB的核转位及活性； NF-κB上、下游因子的表达。3. 通过胶质细胞的培养，检测不同配伍对Aβ的直接吞噬作用以及胶质细胞对该作用的调节。验证"四种多酚类物质的协同效应-Aβ转运调节-抑制胶质细胞激活-减少NF-κB介导的炎性反应-改善记忆"这一假设，为AD的有效防治提供新思路。

本项目从人群、动物和细胞的不同水平探讨了“大豆异黄酮、白藜芦醇、茶多酚、花青素四种多酚类物质的协同效应-Aβ转运调节-抑制胶质细胞激活-减少NF-κB介导的炎性反应-改善记忆”这一假设，为AD的有效防治提供新思路。. Meta分析结果显示 AD患者体内氧化损伤加剧，血浆/血清中MDA含量及淋巴细胞中8-OhdG含量升高、红细胞中SOD活性代偿性升高，膳食中维生素E含量丰富的食物可提高血浆/血清中维生素E的含量而对AD起到保护性作用。尚不能认为血浆/血清中维生素C和β-胡萝卜素的含量会对AD患者产生明显影响。平衡的膳食结构对认知有保护作用，摄入足量的蔬菜、水果和优质蛋白质含量较高的食物能够改善认知或对认知起到保护性作用。此外，饮茶的老年人认知得分高于不饮茶的老年人。 膳食中多酚摄入量、尿中总多酚的排出量与老年人认知水平有正相关关系。. 根据四种多酚类物质的化学结构、溶解性等特征，分别进行了白藜芦醇联合大豆异黄酮、茶多酚联合原花青素进行了对AD大鼠记忆作用改善以及NF-κB介导的炎性反应调节机制的单独和联合的动物/细胞实验。一定剂量多酚联合干预较单独干预相比，对AD大鼠学习记忆表现出了更为明显的保护作用，显著抑制海马组织小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖、炎性因子的表达水平，并改善神经元的超微结构、保护BBB完整性，抑制Aβ1-42由血液转运入脑以及抑制NF-κB炎症通路降低脑内炎症发生。其次，还可以抑制TNF-α及p38MAPK通路进而增强AMPA受体外化来改善AD模型大鼠的结构突触可塑性以及功能可塑性LTP。另外，还可以明显提高大鼠体内抗氧化能力，改善大鼠海马组织线粒体呼吸链COX蛋白及线粒体分裂—融合蛋白的表达，增加Bcl-2/Bax比率，抑制细胞色素C的释放进而抑制细胞凋亡。一定剂量的多酚类物质单独和联合均可以抑制Aβ42诱导的N9小胶质细胞的表面免疫相关分子CD40、MHCⅡ免疫蛋白表达、抑制RA星形胶质细胞的增殖活化，降低TNF-α、IL-1β和MCP-1的表达，增强IL-10的表达，抑制由NF-κB核转录而介导的炎症反应。