PARP-1抑制剂作为辅助增敏剂应用于甲状腺癌碘-131内照射治疗的可行性研究

The iodine-131 therapy is an important means for the adjuvant treatment of thyroid cancer. However, the decrease or loss of sensitivity to iodine-131 appears in two thirds patients in the process of internal-radiation therapy, which seriously affects the effectiveness of cancer treatments. Unfortunately, no adjuvant sensitizers are available for the iodine-131 therapy by now. The PARP-1 inhibitor, a kind of small-molecule drug which has been proved to enhance the external-radiation and chemotherapeutic efficacy, can promote the apoptosis of tumor cells through suppressing the repair of DNA. Considering the same mechanism between iodine-131 therapy and regular external-radiation therapy, we propose that PARP-1 inhibitor can be used in iodine-131 therapy to enhance the killing effect and increase the therapeutic sensitivity. Our study aims to validate the feasibility of the iodine-131 therapy for thyroid cancer using PARP-1 inhibitor as an adjuvant sensitizer and provide theoretic proof for the invention of the first sensitizer.

碘-131内照射治疗是甲状腺癌重要的辅助治疗手段。但目前约有2/3的患者在接受碘-131治疗过程中出现不同程度的治疗敏感性下降甚至不敏感的情况，大大降低了碘-131的治疗效果。遗憾的是，目前没有任何一款配合碘-131内照射治疗的疗效增敏制剂。近年出现的PARP-1抑制剂是目前已经在临床试验中证实可以增强肿瘤外放疗或化疗疗效的小分子药物，其核心是通过抑制肿瘤细胞因化疗、放疗受损的DNA的修复，使肿瘤细胞停留在DNA损伤状态，从而促进肿瘤细胞凋亡、杀死肿瘤细胞。由于碘-131治疗的杀伤机理与常规肿瘤放疗机理相同，因此我们提出可以将PARP-1抑制剂延伸应用于碘-131内照射治疗以增加碘-131对甲状腺癌细胞的杀伤效果、增强治疗敏感性。本实验项目旨在利用实验室方法验证PARP-1抑制剂应用于碘-131治疗增强其照射敏感性的可行性，为研发首款应用于碘-131内照射治疗的增敏剂提供理论与数据支持。

长链非编码RNA-NBR2是BRCA1基因2的一个转录本，可以调控肿瘤的发生发展。然而，关于NBR2在甲状腺癌（TC）发生发展中的作用，目前还缺乏相关研究。在此，我们发现NBR2在TC组织中表达下调，并与TC的组织学亚型相关。NBR2在不同TC细胞中的表达不同程度地降低。NBR2过表达通过抑制BHT101细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移以及体内肿瘤生长而显著抑制细胞的恶性程度，增加细胞的自发凋亡。NBR2沉默对BCPAP细胞有相反的影响。与非肿瘤甲状腺上皮细胞相比，TC细胞GLUT-1表达明显增强，AMPK和ACC磷酸化降低。NBR2沉默进一步增强GLUT-1的表达以及BCPAP细胞的EMT过程，减少AMPK和ACC的磷酸化，NBR2过度表达对BHT101细胞也有相反的影响。在不同类型的裸鼠移植瘤中，GLUT-1表达、AMPK和ACC磷酸化结果相似。因此，这些数据表明NBR2通过增强AMPK信号通路而起到抑制甲状腺癌的作用，NBR2可能是甲状腺癌潜在的生物标志物和治疗靶点。