HCV F蛋白在HCV感染及肝癌发生中的作用机制研究

HCV核心蛋白（C蛋白）与肝炎慢性化感染及肝癌的发生发展有关。近年来，研究者在HCV感染的患者血清中发现了一种新的蛋白，现称为F蛋白，由HCV C基因发生核糖体读码框移位编码而产生。我们的研究表明， HCV自然感染过程中可同时产生C与F蛋白，在慢性丙肝患者以及HCV所致的肝细胞癌患者体内，F蛋白的数量、抗体阳性率以及HCV基因序列的突变率均显著升高，提示F蛋白可能与肝癌的发生发展有关。为明确F蛋白在病毒感染和肝癌发生中的作用，本项目拟对比分析F与C抗体分布与不同病程患者HCV 1b型E2区准种复杂性的相关性，研究F蛋白诱导的免疫应答在HCV感染过程中的作用机制，利用体外细胞及体内致瘤试验，观察F蛋白对细胞凋亡、转化以及对原癌基因与抑癌基因的作用，探讨F蛋白在肝炎慢性化进程中以及肝癌发生发展中的作用机制，为深入研究HCV感染和肝癌的预防提供一定的理论基础。

本课题已按研究计划完成。.为探讨F蛋白在肝炎慢性化进程中以及肝癌发生发展中的作用机制，本项目对F蛋白诱导的免疫应答在HCV感染过程中的作用机制及其对细胞凋亡、转化以及对原癌基因与抑癌基因的作用进行了全面、系统的研究。本课题取得以下重要研究结果：1、F抗体与HCV准种数、HCV临床分型有关，与性别、HCV RNA 以及HCV基因型分布无关；2、在体外培养的PBMC中，F蛋白能够诱导Th细胞因子的产生，且可能有上调Th1细胞因子水平和下调Th2细胞因子水平的作用；3、HCV 1b型F基因的表达促进细胞的增殖和转化，抑制了细胞凋亡，但其作用不同于HCV core蛋白；4、HCV-DF蛋白能够抑制p16、p21表达；HCV-F相比HCV-C不能有效的调节c-myc启动子转录活性，HCV-C起主要的调节功能；HCV F蛋白具有调节调节原癌基因Bcl-2和抑癌基因Bax的特性；5、HCV-F蛋白的表达可以提高转染的Chang-liver细胞增殖率，HCV F和C蛋白能导致正常肝细胞发生转化。HCV F蛋白可能与肝炎慢性化和肝癌的形成有关。.在本项目资助下，已发表论文16篇（其中1篇已校样，待出版），另1篇待发表。已公开发明专利2个。培养博士后1名，博士2名，硕士生5名。.本课题的科学意义在于阐述F蛋白在肝炎慢性化进展中以及肝癌发生发展中的作用机制，有助于深入阐述丙型肝炎的致病机制，开发预防、治疗抗HCV药物的新靶点及抗HCV免疫治疗新的临床策略。