HCV核心区转框蛋白-F蛋白参与Th1/Th2漂移及准种复杂性的分子流行病学研究

HCV F蛋白是由结构基因Core发生核糖体读码框移位编码而产生，其功能尚未明确。本课题组研究发现，中重度和肝硬化合并肝癌患者中F抗体阳性率分别高达89％和87％，且血清中趋化因子IL-6的表达水平显著高于F抗体阴性患者，提示F蛋白可能与HCV感染慢性化以及肝癌的发生发展具有重要关系。本项目拟通过分子流行病学研究，比较HCV F蛋白阳性组、肝细胞癌组和未感染组（对照组）三组之间HCV分型、准种、RNA定量、混合感染和高危行为等因素的差异，采用多因素分析方法，综合评价病原（HCV分型、准种、 F蛋白）- 宿主（HLA-Ⅱ类基因）- Th细胞免疫应答- 环境和高危行为因素与HCV感染慢性化以及肝细胞癌的关系及其交互作用，阐明HCV F蛋白参与调控Th1/ Th2漂移的分子机制。研究结果将有助于阐明HCV 感染特点和转归的可能机理，也为深入研究HCV感染慢性化机制和肝癌的防治提供一定的理论基础。

本课题已按研究计划完成。.丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）是丙型肝炎的病原体，是肝硬化和原发性肝癌的主要病原体之一，我国HCV感染率近3%，其中约75%发展为HCV慢性肝炎，约20%最终发展为肝硬化、肝癌等终末期肝病。研究表明，HCV核心蛋白（C蛋白）与肝炎慢性化感染及肝癌的发生发展有关。近年来，研究者在感染HCV的患者血清中发现了一种新的蛋白，现称为F蛋白。F蛋白是HCV C基因编码的另一个产物，由C基因密码子核苷酸移位而产生。在HCV所致肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）HCV患者体内，F蛋白的数量、抗体阳性率以及基因序列的突变率均显著升高，提示F蛋白可能与肝癌的发生发展有关。为深入揭示HCV F的致病作用及其机制，本课题采用分子生物学学，病毒学和分子流行病方法开展研究，取得以下重要研究结果：1、HCV患者血清F抗体与HCV准种数、HCV临床分型有关，与性别、HCV RNA 以及HCV基因型分布无关，提示其在疾病进展中可能具有一定作用；2、HCV F 蛋白可诱导慢性丙肝患者和丙肝相关肝癌患者发生Th2 应答偏倚，且在肝癌患者中更明显； F 蛋白抗体阳性肝癌患者的PBMC 增殖显著下降；F蛋白可能通过上调PBMC的IL-10分泌，以抑制IFN-α的产生，这可能导致pDC凋亡率的升高；3、HCV F和C蛋白能导致正常肝细胞发生转化，具有调节调节原癌基因Bcl-2和抑癌基因Bax的作用，可能是导致肝炎慢性化和肝癌形成的机制之一；4、HCV感染者HLA-DPA1/B1基因多态性与HCV F蛋白表达具有相关性。 以上研究结果在发表期间均属国内外首次报告。.在本项目资助下，已发表论文14篇，其中SCI论文10篇，国内核心期刊4篇。已公开发明专利2个，获授权发明专利1项。培养博士后1 名，博士3 名，硕士生6 名。.本课题的科学意义在于较深入地探讨了F蛋白在肝炎慢性化进展中以及肝癌发生发展中的作用机制，有助于深入阐述丙型肝炎的致病机制，开发预防、治疗抗HCV药物的新靶点及抗HCV免疫治疗新的临床策略。