高价碘试剂催化的氧化环化反应研究

This research proposal is based on our previous research on the synthesis of heterocycles through transition-metal-catalyzed C-H activation. It aims to develop highly efficient method for the construction of nitrogen- or oxygen-containing heterocycles through direct amination or etherification of intramolecular C-H bonds catalyzed by in situ-generated hypervalent iodine reagent (by reacting of catalytic amount of an iodide and stoichiometric amount of an oxidant, such as peroxyacetic acid). Like transition-metal-catalyzed C?H functionalization, this process is atom-economic and step-efficient. In addition, hypervalent iodine-catalyzed reactions have other advantages that transition metal-catalyzed C?H functionalization doesn't have, such as cost-effectiveness in term of catalysts, lower reaction temperature, shorter reaction time, wider substrate scope, and less waste generation, and no metal contamination, etc. By this "green chemistry" approach, we will construct a series of diversified heterocyclic architectures with a broad range of biological activities, such as benzoimidazole, benzofuran, and pyrido[1,2-a]benzimidazole. In addition, this method will be applied to optimizing the synthetic routes of some marketed drugs. A systematic study of this reaction not only provides a more efficient method for the synthesis of certain heterocycles, but also paves the way to its potential application in medicinal chemistry and chemical industry in the near further.

本项目是在利用过渡金属催化的C-H键活化反应合成杂环化合物的工作基础上，拟利用现场生成的高价碘试剂（通过催化量的碘化物和当量的氧化剂反应，如过氧乙酸等），实现化学惰性的C-H键的分子内直接胺化或醚化反应，从而高效地构建含氮或含氧杂环化合物骨架。和过渡金属催化的C-H键官能化反应相比，它们都具有原子经济性，合成步骤简短等优点；此外，高价碘催化的反应更具有催化剂价格低廉、反应温度低、反应速度快、底物适用范围广、反应产生的废料少、无金属残留等诸多优点。利用这一"绿色化学"的方法，我们将构建结构多样的，具有广谱生物活性的一系列杂环骨架，如苯并咪唑、苯并呋喃、吡啶并咪唑等。我们还将把该方法作为关键步骤，用于多个药物分子合成路线的优化。通过对这一反应的系统研究，不仅可以为杂环化合物的合成提供了更加有效的方法，而且为将来它在药物化学和化学工业方面的应用奠定良好的基础。

过渡金属催化的碳氢键直接官能化反应由于其具有底物不需要预活化，反应简洁高效，具有原子经济性和步骤经济性等突出优点，一致受到科学家的高度关注。然而这些反应往往需要苛刻的反应条件，底物的适用范围狭窄，极大地限制了它们的应用。高价碘化合物作为一种容易制备，低毒性的新试剂，在C-H键官能化/C-X (X = C, N, O等) 形成反应中具有许多与过渡金属类似的作用。与过渡金属催化的C-H键功能化反应相比较，高价碘化合物参与的C-H键官能化反应具有明显的优势：反应条件温和，效率高，选择性好，环境友好。该项目利用现场生成的高价碘试剂（通过催化量的碘化物和当量的氧化剂反应，如过氧乙酸等），实现化学惰性的 C-H 键的分子内直接胺化或醚化反应，从而高效地构建含氮或含氧杂环化合物骨架。目前取得了以下进展：(1) 利用原位产生的高价碘催化的N-芳基-2-氨基吡啶和N-芳基脒构建含氮杂环化合物; (2) 高价碘参与的N-苄基-2-氨基吡啶脱亚甲基/C(sp2)-H环胺化串联反应构建含氮杂环化合物; (3) 无过渡金属参与的重氮盐与异腈反应合成芳基酰胺; (4) 钯催化的三组分异腈插入的吲哚3-脒的合成; (5) 无过渡金属条件下联苯异腈与胺反应一锅法合成6-芳基菲啰啉衍生物; (6) 铜催化的2-氨基苯乙酮合成Isatins衍生物; (7) 以甲酰胺为定位基的钯催化的芳基化反应; (8) 铜促进的α-异腈酸酯与苯并噻唑的扩环反应; (9) 钯催化的吲哚碳氢键酰胺化反应; (10) 非金属条件下氨基自由基与芳基异硫氰酸酯加成合成2-氨基苯并噻唑衍生物; (11) 利用官能化异通过分子内亚胺化Heck反应合成吖庚因类(Azepines)衍生物; (12) 铜促进的Csp3-H胺化反应构建C-N键合成氮杂环化合物; (13) 非金属条件下N,N-二烷基胺与苯并噻唑和活化烯烃的氨烷基化反应; (14) 以TMSN3为氮源铜促进的Csp3-H叠氮化反应合成2,4,5-三取代咪唑衍生物。