严重烧伤后miR-155 调控Th1/Th2 应答失衡的分子机制研究

Th1/Th2应答失衡导致免疫紊乱是严重烧伤后脓毒症等并发症发生的重要原因，但Th1/Th2应答失衡的分子机制尤其是miRNAs在此过程中的作用仍不十分清楚。我们前期研究发现严重烧伤患者免疫抑制后外周血Th细胞miR-155表达下降而TLR4表达上调，预测分析提示TLR4可能是miR-155的靶标。由此推测：miR-155对Th0细胞TLR4表达的失调控引发Th1/Th2平衡向Th2方向漂移，促进了严重烧伤后免疫紊乱的发生。本研究拟以Th0细胞为研究对象，采用定点突变、miRNA靶标报告基因检测等方法证实miR-155对TLR4表达的直接调控作用，并明确miR-155-TLR4调控途径与Th0细胞极化间的内在联系，从而阐明miR-155-TLR4在严重烧伤后免疫紊乱发生过程中的作用及分子机制。研究结果将深化对严重烧伤并发症发病机制的认识，为临床干预免疫紊乱提供新的治疗靶点。

完成了原计划的主要研究内容。初步证实严重烧伤患者免疫紊乱的发生与Th细胞miR-155表达下降，进而作用于其靶点TLR4致其上调，引发Th1/Th2平衡向Th2方向漂移，促进了严重烧伤后免疫紊乱的发生。具体结果如下：.1.检测严重烧伤患者T细胞免疫功能，建立了严重烧伤患者免疫功能抑制前后CD4+T 细胞极化失衡与miR-155/TLR4表达异常之间的关系；.2.初步阐明miR-155通过TLR4/IRF-7/IL-4调控Th0极化的分子机制：首先明确miR-155 直接调节靶基因TLR4的表达；其次明确IRF-7 核转位直接调控IL-4 启动子转录活性；最后在在原代Th0 细胞证实miR-155可通过TLR4-IRF7信号通路调控Th0 极化。.本研究初步证实了本课题的科学假设：miR-155对Th0细胞TLR4表达的失调控引发Th1/Th2平衡向Th2方向漂移，促进了严重烧伤后免疫紊乱的发生。本研究项目深化了对严重烧伤并发症发病机制的认识，可为临床干预免疫紊乱提供新的参考治疗靶点。