RGS5对急性心肌梗死后室性心律失常的影响及其机制的研究

室性心律失常（VAs）是急性心肌梗死（AMI）幸存者猝死的主要原因（50％死于恶性VAs），目前尚无有效防治靶点。近来的研究表明G蛋白信号转导通路可通过调控下游多种电学基质，在调控心脏电活动和心律失常发生中发挥重要作用。其中G蛋白信号调节因子5（RGS5）作为G蛋白信号转导通路的重要负性调节因子，与Gαq和Gαi蛋白相关，在血压的调节和血管的再生中发挥作用。且我们初步研究结果发现RGS5基因敲除小鼠异丙肾上腺素诱发VAs明显较野生型增加。故推测，RGS5在AMI后VAs的发生中发挥重要作用。本项目运用RGS5基因敲除小鼠和心脏特异性RGS5转基因小鼠，通过在体、离体和细胞水平行电生理研究，结合组织形态学和分子生物学研究，对RGS5在AMI后VAs的作用及其机制展开系统研究，力图明确RGS5对AMI后VAs的影响及其根本机制，并为有效防治AMI后VAs提供新的分子靶点和研究思路。

G 蛋白信号调节因子5（RGS5）是G 蛋白信号转导通路的重要负性调节因子，但其对心律失常的影响及其机制尚无研究报道。本项目运用RGS5基因敲除小鼠观察RGS5对室性心律失常和房性心律失常的影响，并探讨了可能机制。研究发现：①与野生型小鼠相比，RGS5基因敲除小鼠心室复极明显延长，包括QT间期动作电位时程（APD）均显著延长。心室内外膜心肌细胞及右室心肌细胞发现外向总钾电流密度显著减低，外向钾电流成分Ito、IKur及Iss电流密度显著减小，心室内外膜钾电流密度异质性增大。RGS5基因敲除小鼠心室肌Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5和Kv2.1基因和蛋白表达显著降低。电刺激诱发室性快速心律失常增多，持续时间延长。此外，RGS5基因敲除小鼠心室内外膜间APD及Ipeak、Ito、IKur电流密度离散度显著增加；②与野生型小鼠相比，RGS5基因敲除小鼠电刺激诱发房性快速心律失常诱发率增多，且诱发心律失常持续时间更长。RGS5基因敲除小鼠心电图P波时程显著增宽，心房肌细胞跨膜动作电位和心房有效不应期明显延长。细胞水平，心房肌细胞外向总钾电流密度显著减低，外向钾电流成分Ito、IKur电流密度显著减小；③与野生型小鼠相比，RGS5基因敲除后恶化急性心肌梗死后心脏功能，延长心脏复极时间。这些研究结果显示，RGS5对室性心律失常和房性心律失常发生有重要调控作用，可能是防治室性心律失常和房性心律失常发生的新靶点。