Th17/Treg免疫在原因不明复发性流产发病机制中的作用

正常妊娠有赖于母胎免疫耐受，而原因不明复发性流产(URSA)与免疫耐受失衡有关。免疫耐受机制的研究在不断深入，从Th1/Th2平衡到Treg的免疫负调控作用，新近又发现，Th17细胞在免疫排斥反应中起重要作用。Th17/Treg平衡的发现打破了20年前提出的Th1/Th2平衡理论，前期研究中，我们发现URSA患者Th17细胞表达增加，Treg细胞表达降低，Th17/Treg比例失调，呈负相关。本项目拟在此基础上，深入探讨URSA患者Th17细胞与Treg细胞的相互调控及其对初始CD4+T细胞向Th17/Treg细胞分化的调控；IL-27的表达及其对Th17/Treg平衡的作用；同时利用鼠模型，确证Th17/Treg失衡对妊娠的影响。从人体细胞、动物多方面探讨Th17/Treg失衡在复发性流产发病中作用，及IL-27调节Th17/Treg平衡、提高妊娠成功率的机制，为该病诊治提供新理论依据

前期工作中，我们首次在国际生殖免疫学领域中提出母胎Th17/Treg平衡学说，认为正常妊娠Th17/Treg平衡偏向Treg，而URSA患者Th17/Treg平衡偏向Th17，目前已被SCI引用89次。在青年科学基金的资助下，对该领域进行了深入研究。我们发现URSA患者母胎界面巨噬细胞CD80/CD86表达增加、IL-10表达降低，IFN-γ表达无明显差异。Tregs通过直接接触及分泌TGF-β的方式下调巨噬细胞CD80/CD86及IFN-γ的表达、增加IL-10表达。URSA患者Tregs的调控能力明显低于正常早孕妇女。URSA患者蜕膜IL-27的表达明显减少，IL-27能增强URSA 患者Tregs的表达，抑制Th17细胞的表达，IL-27-Th17/Treg信号通路异常。URSA患者蜕膜IL-23的表达明显增加，IL-23参与Th17细胞的扩增，IL-23-Th17/Treg信号通路异常。经阴注射重组IL-17(rIL-17)后，CBA/J孕鼠（CBA/J × BALB/c 鼠）阴道冲洗液中rIL-17的含量明显增高，蜕膜中Foxp3的表达明显降低，TGF-β、IL-10的表达明显降低，而IFN-γ、IL-4表达无明显变化，其流产率明显增加。经阴注射重组IL-17(rIL-17)后，分选出正常CBA/J孕鼠Treg细胞，进行体外扩增。于交配前注射Treg细胞，CBA/J孕鼠（CBA/J × BALB/c 鼠）蜕膜中TGF-β、IL-10的表达明显增加，而IFN-γ 、IL-4表达无明显变化，流产率明显降低。受孕后7天注射Treg细胞，不能改变rIL-17所致的流产率及TGF-β、IL-10、IFN-γ 及IL-4的表达。2010年-2013年3年期间，共发表论文13篇，其中SCI通讯或第一作者7篇，核心期刊第一作者或通讯作者4篇。2013年获得国家自然科学基金青年-面上连续资助项目一项。