甲酰肽受体2在胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱中的作用及机制研究

Chronic inflammation plays important roles in the development of insulin resistance and type 2 diabetes, but the underlying mechanisms are poorly understood. Formyl peptide receptor 2 (FPR2) belongs to chemoattractant receptor family. It is involved in infection- and injury-induced inflammatory responses and inflammation related disorders. It’s not clear whether FPR2 contributes to insulin resistance and type 2 diabetes. Our preliminary results showed that mouse FPR2 (mFPR2) is expressed in adipose tissue, liver and skeletal muscle. mFPR2 is elevated in adipose tissue and skeletal muscle in high fat diet-induced metabolic disorder mouse model. Depletion of mFPR2 alleviates high-fat diet induced insulin resistance, hyperglycemia and hypercholesterolemia. These results suggest that mFPR2 plays critical roles in high fat diet-induced dysregulation of glucose and cholesterol metabolism. In this project, we will investigate the contribution of mFPR2 to high-fat diet induced insulin resistance, hyperglycemia and hyperchoelsterolemia and explore the underlying mechanisms. Our study will provide potential therapeutic targets against type 2 diabetes and hypercholesterolemia.

慢性炎症反应在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用，但机制尚不完全清楚。甲酰肽受体2（FPR2）属于趋化物质受体家族，参与感染及损伤引起的炎症反应和炎症相关疾病，但在胰岛素抵抗和2型糖尿病中的作用尚不清楚。我们预实验发现，小鼠FPR2（mFPR2）表达于脂肪组织、肝脏和骨骼肌；高脂饮食诱导的肥胖小鼠腹部脂肪组织和骨骼肌mFPR2表达升高。利用Fpr2基因敲除小鼠发现 mFPR2缺失能显著改善高脂饮食导致的胰岛素抵抗、高血糖及高胆固醇血症。这些结果提示mFPR2在胰岛素抵抗、高血糖及高胆固醇血症的发生中发挥重要作用。本课题拟进一步通过动物、细胞和分子水平的研究，揭示 mFPR2发挥作用的分子机制。本研究不但能加深我们对胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱机制的了解，而且有可能为治疗2型糖尿病和高胆固醇血症提供新靶标，具有重要的理论意义和潜在的临床价值。

慢性炎症在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用，但机制尚不完全清楚。甲酰肽受体2（FPR2）在机体防御反应和炎症相关疾病中发挥重要作用。本课题研究发现Fpr2在高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及db/db小鼠的脂肪组织表达升高。Fpr2全身敲除（Fpr2 KO）显著改善高脂饮食导致的肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高血脂和脂肪肝。此外，在高脂饮食小鼠敲除Fpr2显著升高体温、增加能量消耗、降低体脂含量，并且降低外周血炎性细胞因子水平，减少脂肪组织、肝脏和骨骼肌中巨噬细胞浸润，抑制巨噬细胞M1型极化。在野生型小鼠和Fpr2 KO小鼠之间进行骨髓移植实验，证实骨髓来源的Fpr2表达细胞显著促进高脂饮食导致的肥胖、慢性炎症、胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。在髓系细胞Fpr2特异性敲除小鼠，高脂饮食后小鼠体重、体温、能量代谢、代谢组织器官炎症、胰岛素敏感性和糖脂代谢的改变与高脂饮食的Fpr2 KO小鼠相似。这些结果提示巨噬细胞Fpr2在高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱中发挥重要作用。机制研究发现在高脂饮食小鼠，Fpr2敲除可能通过促进骨骼肌产热而增加能量消耗。高脂饮食所致肥胖小鼠的脂肪细胞通过分泌血清淀粉样蛋白3及其它Fpr2激动剂而促进巨噬细胞迁移；Fpr2敲除能降低巨噬细胞对脂肪组织趋化分子的趋化反应、抑制巨噬细胞M1型极化、抑制巨噬细胞的炎性因子表达。综上所述，本课题研究发现Fpr2通过调控骨骼肌能量消耗，通过增强巨噬细胞对代谢组织Fpr2 激动剂的趋化反应以及促进巨噬细胞M1型极化而加重炎症反应，在肥胖及相关代谢性疾病中发挥重要作用。Fpr2 是治疗肥胖相关的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱的潜在靶标。