FAM3B258在结肠癌浸润和转移中的作用及机制

FAM3B是近年新发现的细胞因子样蛋白，目前对分泌型FAM3B的研究较多。我们发现非分泌型FAM3B258在结肠癌细胞系及结肠癌组织有高表达，其表达水平与癌细胞的分化程度呈负相关、在浸润及转移的肿瘤中显著升高；过表达FAM3B258能使结肠癌细胞发生间质细胞样改变、迁移能力增强。这些结果提示FAM3B258可能参与结肠癌细胞的上皮－间质转化(EMT)及肿瘤的浸润和转移。本课题拟通过离体和整体实验进一步研究FAM3B258在结肠癌细胞发生EMT及体内转移中的作用及机制：(1)过表达FAM3B258或抑制内源性FAM3B258表达对结肠癌细胞表型（细胞形态和EMT标志分子表达）、细胞迁移及侵袭能力、体内转移能力的影响；(2) 过表达FAM3B258改变结肠癌细胞表型的分子机制；(3)结肠癌FAM3B258与EMT标志分子表达的相关性分析。本研究将为结肠癌浸润和转移机制提供新内容和诊治新靶点。

FAM3B是FAM3家族成员之一。目前对FAM3B的研究主要集中于分泌型FAM3B，也称为PANDER（pancreatic-derived factor）。PANDER主要在胰岛的α细胞和β细胞中表达，在病理情况下参与β细胞功能调节以及高脂饮食诱导脂肪肝的发生发展。根据NCBI Ace View数据库资料，人FAM3B mRNA至少有7种剪接形式，编码PANDER的mRNA是其中之一。PANDER在胃癌组织表达显著降低、胃癌组织PANDER水平降低与肿瘤浸润深度显著相关，提示PANDE降低可能参与胃癌的发生发展，但其机制尚不清楚。对于FAM3B mRNA其它剪接体编码的蛋白，其功能尚不清楚。在本课题中，我们检测了不同类型的FAM3B mRNA 剪接体在6种结肠癌细胞系的表达，发现其中一种长度为940 bp的FAM3B mRNA剪接体在多种结肠癌细胞系以及结直肠腺癌标本中呈高表达，但在肝细胞癌、肺癌、及胰腺癌细胞系则不表达。根据其序列预测这种mRNA能编码具有258个氨基酸残基的非分泌型蛋白，我们将其命名为FAM3B258。我们发现FAM3B258在结直肠腺癌的表达量与肿瘤的分化程度呈负相关。这些结果提示FAM3B258可能参与结直肠腺癌的发生发展。进一步研究发现，在结肠癌细胞过表达FAM3B258能抑制粘附分子表达、上调Slug和Cdc42、促进体外培养肿瘤细胞迁移和侵袭以及肿瘤细胞在小鼠体内的转移。机制研究发现FAM3B258 通过Slug介导抑制粘附分子表达、上调Cdc42、并促进结肠癌细胞侵袭。在人结直肠腺癌标本，FAM3B258水平与Slug呈正相关。上述结果提示FAM3B258通过上调Slug促进结肠癌细胞的侵袭和转移，为结肠癌转移机制提供了新的内容和诊治新靶点。