神经炎症与阿尔茨海默病谱系人群的影像遗传学研究

Alzheimer's disease (AD) has become a global public health issue, however, its etiology and pathogenesis is far from clear. Recent studies have suggested that the neural inflammation was closely associated with the pathogenesis of AD. Therefore, build on our previous findings, we will investigate the potential influence of candidate biomarkers from neural inflammation on the occurrence and progress of AD spectrum population including subjective memory impairment, mild cognitive impairment due to AD, mild AD, and well-matched cognitive normal healthy elders, by using whole gene exon sequencing technology combined with imaging genetics strategy. Firstly, we will detect the difference of neural inflammation related indicators in peripheral blood and cerebrospinal fluid, and determine the potential candidate biomarkers at the different AD stages; Secondly, we will screen the key susceptible genes associated with AD in neural inflammation system, and explore the clustering effects of these candidate genes on clinical and pathological phenotypes of AD. Further, we will investigate the effects of these genes on the gray matter volumes of vulnerable brain regions, the patterns and information integration of structural and functional networks related to AD. The current study might reveal the genetic regulatory mechanism on brain structure and function networks targeting on neural inflammation system for AD spectrum population. Taken together, we will integrate above findings to establish an early diagnosis system for AD high-risk population based on neural inflammation at the different pathological stages of AD, and provide empirical evidence for future follow-up study.

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为全球公共卫生问题，但目前对其病因病机远未阐明。最新研究表明，神经炎症与AD发病机制关系密切。本研究团队将基于前期积累，利用高通量外显子测序技术结合影像遗传学策略，在中国汉族老年人群中同期选择主观记忆损害、AD所致轻度认知功能损害、轻度AD以及匹配的健康对照组，分层探讨AD谱系人群神经炎症指标在AD发生、发展中的作用：分析外周血和脑脊液中与神经炎症相关指标的差异性，寻找AD谱系人群不同阶段的生物标志物；筛选神经炎症系统与AD关联的关键易感基因，分析重要候选基因的集聚效应对AD谱系人群病理表型、临床表征以及对AD病理相关脑区的体积、脑结构和功能网络的模式特征和信息整合功能的影响，揭示神经炎症系统易感基因对AD谱系人群脑结构及功能网络的调控机制，建立基于神经炎症系统的、不同病理阶段的AD早期诊断识别系统，并为将来随访研究提供依据。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆，持续过度的炎症反应可能在AD的病理生理学机制中发挥重要作用。本课题利用神经遗传影像学技术，分层探讨AD 疾病谱系人群多基因聚集效应、行为表征及影像学特征在AD发生、发展中的作用。首先，本课题证实：内吞通路多基因集聚效应与海马网络多个脑区FC均存在显著相关，主要分布在前额-枕叶-纹状体系统，通过海马网络异常的FC和海马体积可有效区分AD谱系人群。其次，载脂蛋白E（APOEε2和APOE ε4）基因型对脑功能网络的影响存在共同和不同的作用机制，而APOEε4与衰老的交互作用使aMCI的发病年龄提前，大脑内在功能网络的改变可能是APOE及衰老损害认知功能的共同神经病理基础。同时，本课题还发现AD谱系人群中疾病与APOE基因交互作用的脑区在APOE4+和APOE4-携带者中默认网络（DMN）的功能连接（FC）强度的变化呈相反趋势，AD谱系人群中，默认网络的FC在APOE基因型和认知功能关系中起到调节作用，并且可以作为AD谱系疾病分类的神经影像标志物。此外，我们还证实在AD谱系人群中血管危险因素得分与认知障碍的发生相关，血管危险因素得分随疾病进展加重而升高，通过评估血管危险因素得分为判断疾病进展程度提供依据，并且可以用于警示AD的早期预防。最后，本课题通过对脑功能网络的完整性的探索发现，静息态脑网络(RSNs)内部和网络之间的功能耦合中断是具有选择特异性的，RSNs均表现出网络内部凝聚力增强以及网络内部的连通性增高，而70%的RSNs表现出网络之间的连通性降低，这表明从疾病早期到痴呆的过程中网络连接减弱，并与AD的病理分子标志物水平、认知能力以及AD相关遗传基因的累积效应显著相关。总之，本课题的研究为建立可用于AD早期诊断的生物-影像学标记物，并为后续随访研究寻找疾病特异性的神经环路特征及寻找治疗干预靶点奠定了基础。