阿尔茨海默病神经免疫系统异常的机制研究

Neuroinflammatory responses are one of the major pathological observations in brains with Alzheimer’s disease (AD), but the mechanisms are unclear. We recently have found that the expression levels of tumor necrosis factor α receptor type I (TNFRI) in AD brains are significantly increased whereas TNFRII, the other type of TNFα receptor, expression levels are decreased. To examine the mechanisms of such, in this application, we will develop two novel double transgenic animal models: one is neuron-specific expression of TNFRI in APP23 transgenic mice (APP23/TNFRIThy1.2), the other one is astrocyte-specific expression of TNFRII (APP23/TNFRIIGFAP). We will then examine the AD-like pathology and cognition decline by molecular biology techniques, advanced immunohistoechmistry and modern behavioral paradigms. We will further investigate synaptic structures and functions by using optogenetics with electrophysiological approaches. Successful completion of this project will ultimately elucidate that imbalance of TNFRI versus TNFRII may result in mechanisms of AD pathology and cognitive decline and provide insight and evidence for AD neuroimmune hypothesis.

神经炎性反应是阿尔茨海默病(AD)脑内最常见的病理现象之一, 但其作用机制不明。我们在前期工作中发现TNFα受体TNFRI在AD患者脑中表达增加，而TNFα另一受体TNFRII表达下降。本项目拟首先构建两种新型双转基因小鼠模型，即分别在APP转基因小鼠脑内神经元特异表达TNFRI(APP23/TNFRI)以及在星形胶质细胞表达TNFRII (APP23/TNFRII)；在此基础上，检测两种双转基因小鼠模型AD样病理改变及认知障碍；采用光遗传联合电生理记录和光学成像等技术探讨TNFRI和TNFRII对小鼠模型突触结构与功能的影响，并评价突触和神经元丢失以及内嗅皮层-海马环路功能的异常；利用分子生物学等手段探讨TNFRI和TNFRII参与AD样病理改变的机制。本项目旨在阐明TNFRI/TNFRII平衡失调导致AD样病理和认知障碍的分子机理，为AD神经免疫异常假说提供线索资料和理论依据。

阿尔茨海默病（AD）是引起老年痴呆最常见的一种神经退行性疾病，多发生于65岁以上老年人群。AD目前临床还没有有效的治疗方法和药物，而基于经典的“淀粉样蛋白假说”的临床药物试验近些年来纷纷以失败告终，提示我们AD的发生机制尚不明确。衰老过程伴随着机体系统性炎症的增加，长期的慢性炎症导致免疫系统的异常，进而诱发和加速疾病的发生。在大脑内，越来越多的研究表明神经炎症在AD的发生中扮演了重要角色。.肿瘤坏死因子（TNFα）是介导神经炎症的重要细胞因子，它有两种受体TNFRI和TNFRII。TNFα与不同的受体结合介导了不同的细胞信号和命运。我们之前的研究表明TNFRI在AD大脑中增加，而TNFRII则下降，因此这两种受体的异常表达可能与AD的发生关系非常密切。本项目利用遗传学手段，分别在脑内的神经元和星形胶质细胞过表达TNFRI和TNFRII。结果发现神经元TNFRI的过表达促进了淀粉样蛋白的沉积和神经元的丢失，而星形胶质细胞过表达TNFRII则可以显著改善病理和行为学损伤。进一步研究发现星形胶质细胞过表达TNFRII可以促进小胶质细胞的吞噬功能。我们的研究表明了TNFR的异常表达和AD发生之间的关系，通过选择性调节脑内TNFα与不同TNFR的结合，可能是潜在的一个AD治疗策略。