棕色脂肪细胞线粒体对过氧化物酶体功能的调节和机制研究

Obesity, caused by adipose tissue hypertrophy, is one of the leading cause of today’s epidemic of type II diabetes and cardiovascular diseases. Adipose tissue, including white and brown adipose tissue, is an organ with both energy storage and endocrine function. Due to the thermogenic function, brown adipose tissue is rising as a star to cure obesity and diabetes. As a result, it is vital to understand the regulation of lipid metabolism in brown adipose tissue. Mitochondria and peroxisomes coordinate to completely oxidize various lipid. This coordination is crucial and indispensable in lipid catabolism. How is mitochondria-peroxisomes coordination regulated? How do mitochondria affect peroxisomal gene expression and function in brown adipocytes? This project is designed to explore this unknown field of vital importance. We plan to establish a pharmacological and genetic model of mitochondrial oxidative phosphorylation system deficiency in brown adipocytes and explore how mitochondrial dysfunction affects peroxisomal function. We will investigate the changes in metabolic intermediates, lipid or mitochondria derived small peptides that may mediate the mitochondria to peroxisomes communications using metabolomics and lipidomics techniques established in our lab. Finally, we will construct a mitochondria to peroxisomes signal transduction pathway. The successful accomplishment of this project will enrich our knowledge of metabolic regulation as well as the organelle-organelle communications and will shed light onto new therapeutic method for patients with mitochondrial or metabolic diseases.

脂肪细胞过度增殖引起的肥胖症是导致二型糖尿病，心血管疾病大范围流行的重要因素之一。脂肪组织是重要的储能和内分泌器官。其中以产热为主要功能的棕色脂肪在肥胖症以及糖尿病中的应用可能成为未来的重要治疗手段。故透彻地理解棕色脂肪脂代谢的调节至关重要。棕色脂肪细胞中线粒体和过氧化物酶体协同完成不同脂质的完全氧化。这种协同作用在脂质分解代谢中不可或缺。线粒体和过氧化物酶体间的协作如何调控，线粒体如何影响过氧化物酶体的功能是代谢调节中重要而未知的领域。本课题拟通过棕色脂肪细胞线粒体氧化磷酸化系统缺陷的药理学和遗传学模型，探究线粒体缺陷对过氧化物酶体代谢功能的影响，探讨脂质及代谢中间物在线粒体向过氧化物酶体信号转导中的作用和信号转导的分子机制。在科学理论上丰富了亚细胞器间通讯和细胞内代谢调节的方式，并为线粒体疾病及代谢综合征患者，治疗肥胖症和糖尿病的方法提供新的思路。

脂肪细胞过度增殖引起的肥胖症是导致二型糖尿病，心血管疾病大范围流行的重要因素之一.脂肪组织是重要的储能和内分泌器官。其中以产热为主要功能的棕色脂肪在肥胖症以及糖尿病中的应用可能成为未来的重要治疗手段。故透彻地理解棕色脂肪脂代谢的调节至关重要。棕色脂肪细胞中线粒体和过氧化物酶体协同完成不同脂质的完全氧化。这种协同作用在脂质分解代谢中不可或缺。线粒体和过氧化物酶体间的协作如何调控，线粒体如何影响过氧化物酶体的功能是代谢调节中重要而未知的领域。本课题通过棕色脂肪细胞线粒体氧化磷酸化系统缺陷的药理学和遗传学模型，探究线粒体缺陷对过氧化物酶体代谢功能的影响，探讨脂质及代谢中间物在线粒体向过氧化物酶体信号转导中的作用和信号转导的分子机制。我们发现，线粒体缺陷导致脂肪酸极长链脂肪酸花生四烯酸的累积，从而降低PPARgama和PPARalpha对转录辅助激活因子的招募增加转录辅助抑制因子的招募从而降低棕色脂肪细胞产热基因及过氧化物酶体脂肪酸氧化基因的表达。我们的研究，在科学理论上丰富了亚细胞器间通讯和细胞内代谢调节的方式，并为线粒体疾病及代谢综合征患者，治疗肥胖症和糖尿病的方法提供新的思路。