miR-17-92簇在多发性骨髓瘤发病中的作用及其机制研究

虽然多发性骨髓瘤（MM）分子细胞遗传学研究及根据其有针对性治疗方案选择已取得较大进展，但迄今仍是不可治愈的疾病，需进一步明确MM发病中起关键作用的因子，从而更有针对性地进行药物干预以提高临床疗效。近期研究显示microRNAs可通过调控其靶标基因参与的信号通路，影响肿瘤的发生发展，针对MM的microRNAs研究可为治愈MM提供一个契机。我们初步研究显示miR-17-92簇与MM的发生发展有着密切相关性。本项目拟进一步分析其表达与MM临床特征的相关性，明确其在MM中是否具有癌基因的功能；结合microRNAs靶基因预测网站和基因表达谱数据筛选其作用的候选靶基因，采用荧光素酶报告系统确定其直接调控的靶基因；建立miR-17-92簇过表达及基因敲除MM细胞株，研究其表达在MM瘤细胞存活和增殖中的作用及其调控机制。本项目从一个新的角度阐述了MM发生发展的分子机理，为MM治疗提供新的药物作用靶标。

虽然多发性骨髓瘤（MM）分子细胞遗传学研究及根据其有针对性治疗方案选择已取得较大进展，但迄今仍是不可治愈的疾病。microRNAs (miRNAs)参与调控细胞凋亡、增殖及分化等生命活动，影响肿瘤的发生和发展，发挥着类似于癌基因或抑癌基因的功能。为了揭示了位于染色体13q31-q32的miR-17-92簇在多发性骨髓瘤中的作用及其机制，该课题采用MACS细胞分选、FISH、RT-PCR、RNA干扰、细胞转染、双荧光素酶报告系统、Western-Blot等技术，结合临床资料进行了分析。研究结果证实：（1）miR-17-92簇的表达水平与13号染色体的缺失并不相关；miR-17、miR-20a和miR-92-1高表达组PFS较低表达组明显缩短，是MM的不良预后因素。（2）miR-17-92簇是受Myc正调控的miRNAs，Bim是miR-17和miR-18a的直接下游靶点，miR-17或miR-18a的过表达可以部分抵消Myc诱导骨髓瘤细胞凋亡的作用。（3）miR-92a可介导MM对硼替佐米的耐药性，c-JUN在miR-92a促进MM细胞增殖以及硼替佐米耐药中发挥作用。综合以上结果提示：miR-17-92簇在MM中发挥癌基因作用，通过抑制凋亡基因Bim蛋白活化以及JNK/c-JUN信号通路达在MM发病中起重要作用。