PI3K/AKT信号转导系统对机械刺激下骨细胞IL-6表达及骨改建的影响

骨细胞能够敏感地感受力学刺激和将力学信号转为生化信号并传递给其它骨组织功能细胞，调节骨改建，但其机制尚不明晰。本课题在已完成的机械刺激下骨细胞基因差异表达的研究基础上，以筛选出的敏感基因白介素6作为研究对象，以PI3K/AKT信号转导系统为轴，结合白介素-6对成骨细胞和破骨细胞作用的新进展，采用RNAi技术，研究骨细胞分泌白介素6的影响因素和对成骨和破骨细胞的调控机制。通过该研究探索骨细胞的机械刺激-信号转导-细胞效应的分子机制中白介素6的作用，丰富骨细胞力学信号转导的通路、细胞效应和骨改建的分子机制。研究结果对揭示正畸力、咬合力通过天然牙、义齿和/或种植体对颌骨牙槽骨的改建机制有重要理论价值，为进一步研究机械刺激及与其它调控因素作用下的骨改建、骨质疏松、骨质增生提供理论和实验提示，为探索某些病症的可能治疗途径提供线索、奠定实验基础。

骨细胞是骨组织中数量最多，寿命最长的细胞类型。它能够敏感的感受力学刺激并将力学信号转化为生物化学信号，进而作用于其他骨组织功能细胞，调节骨改建。但目前，其具体机制尚不清楚。本课题在已完成的机械刺激下骨细胞基因差异表达的研究基础上，以筛选出的敏感基因白介素-6作为研究对象，以PI3K/AKT信号转导系统为轴，结合白介素-6对成骨细胞和破骨细胞作用的新进展，采用多种生化技术，研究骨细胞分泌白介素-6的影响因素和对成骨和破骨细胞的调控机制。结果发现，（1）对骨细胞施以循环压应力后，无论是在基因水平还是蛋白水平上均可以明显上调白介素-6的表达，并且这种改变具备时间依赖性，同时这种机械刺激还对骨细胞上其它骨改建相关因子如OCN、RANKL、OPG等的表达具有影响；（2）相应机械刺激导致骨细胞白介素-6的表达以及对其它相关因子的影响与PI3K/AKT信号通路明确相关，同时也受到ERK1/2和JNK等信号通路的共同调节；（3）机械刺激下骨细胞产生的白介素-6可以对成骨细胞的生物学效应产生明显影响，包括对其ALP活性的明显促进作用，对成骨相关基因Runx2、ALP和OCN表达的显著上调，对钙结节形成的促进等，但也发现其对成骨细胞的增殖并无显著的影响；这些效应与PI3K/AKT信号通路相关并可通过STAT3信号通路共同调控；（4）机械刺激下骨细胞产生的白介素-6对破骨细胞的生物学效应亦具有明显影响，它可以抑制破骨前体细胞的分化，下调破骨相关基因的表达，进而抑制其骨吸收能力；而这种效应，与PI3K/AKT信号通路、STAT3信号通路和ERK1/2信号通路等均明确相关。这些结果表明，机械刺激能够诱导骨细胞产生多效应细胞因子白介素-6，并进而通过白介素-6调控其他骨组织细胞的生物学功能，对于骨组织改建产生重要影响；PI3K/AKT信号转导系统在这个过程中具有重要作用，其影响并非孤立存在，而是与ERK1/2，JNK以及STAT3等信号通路共同相关。本研究对于揭示骨改建生物学过程的机制具有重要意义，也为临床治疗相关骨疾病提供了实验基础。