PPARβ对高糖环境下正畸骨改建的影响及机制研究

Diabetes is a high-prevalence disease which is characterized by high blood-glucose levels. Current studies reported decreased bone formation and excessively increased bone resorption during orthodontic tooth movement in high-glucose environment, leading to inhibited bone remodeling which would further impair the orthodontic treatment outcomes. Recently, PPARβ has been found to promote the osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells, and to inhibit osteoclastogenesis via modulating RANKL-OPG axis of osteoblasts, indicating its important role in regulating bone metabolism. In pilot study, we found, for the first time, that PPARβ could promote osteoblastogenesis, inhibit osteoclastogenesis and enhance alveolar bone volume during orthodontic tooth movement in high-glucose environment, suggesting it could serve as the key agent to optimize the orthodontic bone remodeling in high-glucose environment. In this project, we will investigate the effects of PPARβ on orthodontic bone remodeling in diabetic rats. Moreover, we will simulate the kernel biological process of orthodontic bone remodeling in high-glucose environment in vitro, to explore whether PPARβ could promote the osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells, and decrease the periodontal ligament fibroblast-mediated osteoclastogenesis. The results of this project will significantly improve the orthodontic treatment outcomes and the quality of life of diabetic patients.

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的高发性疾病。在高血糖状态下，牙移动过程中的成骨活动减弱，破骨活动过度增强，骨改建被抑制，进而影响正畸治疗效果。PPARβ可促进间充质干细胞成骨分化，通过调节成骨细胞RANKL/OPG表达比抑制破骨细胞分化，是新近发现的骨代谢调节因子。课题组前期研究发现，PPARβ可增强高糖环境下成骨活动，抑制破骨活动，提高糖尿病大鼠牙移动过程中牙槽骨骨量，提示其有望作为改善高糖环境下正畸骨改建的关键因子。在本项目中，我们将首先通过动物实验明确PPARβ对糖尿病大鼠正畸骨改建的影响；然后通过体外实验在高糖环境下模拟正畸骨改建的关键生物学过程，探索PPARβ促进牙周膜干细胞成骨分化，以及抑制牙周膜成纤维细胞介导的破骨活动的机制，从而揭示PPARβ调节高糖环境下正畸骨改建的分子机理。本项目的实施对改善糖尿病患者正畸治疗效果，提高其生活质量具有重要意义。

糖尿病是一种以高血糖为特征的严重损害机体健康的慢性疾病，长期血糖过高可造成骨代谢异常，可严重影响患者生理健康及生活质量。如何提高糖尿病患者的生活质量，已成为我国现阶段面临的严峻公共卫生问题。随着我国人民生活水平提高和正畸技术不断发展，正畸治疗中成年患者比例日益增加。然而成年人罹患糖尿病风险较高，患者数量逐年上升，因此这部分患者的正畸治疗需求也逐渐受到重视。. 本项目从糖尿病患者正畸治疗的低效率和高风险这一临床问题出发，首先建立糖尿病大鼠正畸牙移动模型，体内评估了PPARβ/δ对糖尿病大鼠正畸牙移动过程中牙槽骨成骨活动和破骨活动的影响，然后在体外明确了PPARβ/δ对高糖+应力环境下正畸骨改建关键生物学活动的调控机制。该部分研究为改善糖尿病患者正畸牙移动治疗低效率及高风险的难题提供了潜在调控靶点，也为改善高糖环境下骨代谢异常提供了新的思路。. 在此基础上，我们继续探索了PPARβ/δ对糖尿病环境下骨缺损愈合与骨质疏松表型的影响和调控机制。在骨缺损愈合方面，我们首先通过体外实验证明激活PPARβ/δ可以促进高糖环境下rBMSCs的成骨分化，然后通过体内实验证实激活PPARβ/δ可促进糖尿病大鼠颅骨缺损的愈合，最后以mRNA测序为基础，证实激活PPARβ/δ上调了rBMSCs内AMPK磷酸化水平，导致mTOR抑制和自噬活性增强，从而恢复高糖条件下rBMSCs被抑制的成骨分化能力。在骨质疏松表型方面，我们在体内证实了激活PPARβ/δ可以有效降低糖尿病小鼠的骨质疏松表型，并探明其可能的机制是激活PPARβ/δ改善高糖环境下巨噬细胞极化异常从而抑制破骨细胞的异常活化。. 综上，在本项目中，我们探明了PPARβ/δ对糖尿病环境下正畸骨改建、骨缺损愈合和骨质疏松表型的影响及相关机制，分别对应糖尿病患者正畸治疗低效率和高风险、糖尿病患者骨组织损伤后愈合缓慢以及糖尿病患者骨质疏松风险高这三个临床问题。本项目结果不仅为改善糖尿病患者骨代谢异常提供了潜在治疗靶点，也加深了对高糖环境下骨代谢异常的认识。