新型PET/SPECT烟碱型乙酰胆碱α7受体显像剂的设计与合成

Neurodegenerative disease is one of the major diseases that seriously threatens human health..Early diagnosis of diseases such as AD, is critical to treatment. Α7nAChR is one of the important targets for the early diagnosis of degenerative neurological diseases. In this project, we combined advantages of our research group and the forefront of international drug research, start from the point of drug design, synthesis, and evaluation, to find undiscovered PET / SPECT α7nAChR radiopharmaceuticals, application of early research results to expand to nuclides 99mTc and 68Ga. The aim of this project is to provide a sensitive molecular probe for the diagnosis of neurodegenerative diseases and the evaluation of mid-term treatment. Research methods include computer-aided drug design, synthesis, labeling, in vivo and in vitro evaluation, imaging studies, and pharmacokinetic studies.

神经退退行性疾病是严重威胁人类健康的重大疾病之一，在如AD在内的疾病早期诊断对治疗至关重要。α7nAChR是退行性神经疾病早期诊断的重要靶点之一。本项目结合实验室特色优势与国际药物研究前沿，从设计、合成、评价角度分析，开展对新型PET/SPECT α7nAChR放射性药物研究，应用先期研究成果拓展到目前国际缺乏的99mTc以及68Ga核素。鉴于目前许多软件不能进行锝药物的设计，本课题还将进行锝的参数化研究。本课题对研究神经退行性疾病的诊断、中期治疗评价提供灵敏的分子探针。课题研究方法包括计算机辅助药物设计、合成、标记、体内外生物评价、影像学研究以及药代动力学研究等。

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD），作为一种神经退行性疾病，给各国老年人及其家庭带来了沉重的负担。脑内α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor, α7 nAChR）的损伤和减少是阿尔兹海默症潜在病因之一。研制出适合人体使用的α7受体示踪剂对阿尔兹海默症的早诊断、早治疗具有重要意义。.本项目研究以9-芴酮或以报道的α7受体激动剂为骨架，对其进行修饰，合成了3类共17个α7受体配体分子，以期改进其生物学性质。建立体外受体亲和力测定方法，进行体外生物学评价。选取其中体外亲和力较高的配体分子进行氟-18及碘-125标记，并研究其体内生物学性能。另对3类配体分子进行分子对接研究和分子动力学模拟，揭示α7配体分子与受体蛋白的结合模式。.肿瘤的高发病率和死亡率已经成为危害人类健康的主要疾病之一，而肿瘤的早诊断、早治疗是目前防治癌主要策略。粘着斑激酶是一种可高度磷酸化的非受体蛋白（Focal Adhesion Kinase，FAK），在肿瘤的各个阶段均起到重要作用，并在肺癌、乳腺癌、肝癌和脑胶质瘤等多种类型肿瘤细胞中均过量表达，因此FAK可能是潜在的肿瘤诊疗靶点。. 制备了3类新型靶向FAK抑制剂及显像剂，设计合成测试了29个化合物的体外FAK激酶抑制活性，大多数化合物的FAK激酶IC50在nM级别，与阳性对照药PF-562271及GSK-2256098对比大部分化合物的体外FAK激酶抑制活性更好。在S180荷瘤小鼠的体内生物分布研究方面，其中2个18F标记物的生物分布结果较好：[18F]Q-1和[18F]Q-10的肿瘤最大摄取值分别为3.35±0.32％ID/g和3.66 ± 0.02％ID/g，其瘤/血比值分别为1.61和3.69，瘤/肌比值分别为2.08和3.15，瘤/骨比值分别为2.48和1.81，均显示出较高的肿瘤摄取值和较高的靶与非靶比，其FAK- IC50分别为3.2 nM和3.73 nM。[18F]Q-1的PET显像分析显示[18F]Q-1能够在肿瘤中特异性摄取。