新型神经型烟碱乙酰胆碱α7受体显像剂的设计与合成

Alzheimer's disearse, as one of serious threat to human health, its early diagnosis is very important. Radiopharmaceuticals as effective diagnosis and treatment methods, their research based on α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) is really crucial in Alzheimer's early diagnosis and treatment. By combining the frontier development of radiopharmaceuticals field with the characteristics and advantages of our lab, This project is designed to conduct the radiopharmaceuticals research of α 7 nicotinic acetylcholine receptor neurodegenerative diseases and develop an array of α7-selective nAChR-based imaging agents for PET and SPECT for the research of cognitive disease such as early Alzheimer's dementia. Research methods include computer-aided drug design, synthesis, radioactive label, biodistribution, in virto studies, imaging and pharmacokinetic studies etc.

老年痴呆症是严重威胁人类健康的重大疾病之一，早期诊断对治疗老年痴呆至关重要。α7烟碱型乙酰胆碱受体是进行老年痴呆早期诊断的重要靶点，本项目主要是结合放射性药物发展的前沿领域和本实验室的特色与优势，从药效和生物分布两方面进行设计，开展对α7烟碱型乙酰胆碱受体的神经退行性疾病的放射性药物研究，研究与α7受体具有高亲和力和高选择性的用于PET或SPECT显像的α7受体显像剂，为研究早老性痴呆等认知疾病提供灵敏的分子探针。研究方法涉及计算机辅助药物设计、合成、标记、生物分布、受体结合、影像学以及药代动力学研究等。

α7-nicotinic烟碱型乙酰胆碱受体（α7的nAChRs）激动剂是一种阿尔茨海默氏病（AD）的诊断和治疗药物。本文借助计算机辅助药物设计（三维定量构效关系和分子对接）的方法设计合成了四个系列的配体化合物。通过体外竞争结合实验测得它们的抑制常数（Ki）分布在0.005-450 nM范围内.同时，对化合物YLF, YLN, YJF和YJN进行hERG毒性测定，结果显示化合物YLN（IC50 = 49.70 ± 15.90 μM）和YJN（IC50 = 2.50 ± 0.155 μM）对hERG钾离子通道几乎没有抑制作用，化合物YLF（IC50 = 0.46 ± 0.011 μM）和YJF（IC50 = 0.46 ± 0.055 μM）虽表现出一定的抑制作用但相比于其对α7 nAChR的亲和性较弱。因此，这些化合物均可作为潜在的α7 nAChR配体进行研究。.[18F]YLF在小鼠体内的初始脑摄取，特异性结合、滞留等方面均表现出优良的性质。PET显像结果表明，[18F]YLF在大鼠脑内有较高浓度的摄取，并具有适宜的脑滞留；测定标准化合物YLF的急性毒性，得其半致死剂量LD50值为53.70 mg/kg，该数量级别远远超出了临床上做一次PET显像所注射的剂量，使用安全。这些优良的性质均表明[18F]YLF可以作为潜在的α7 nAChR PET显像剂进行深入研究。