α7烟碱型乙酰胆碱受体与帕金森病的相关性研究

围绕烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）与帕金森病（PD）的相关性人们已经做了大量的研究，但α7-nAChRs亚型在PD疾病中的作用机制仍不清楚，"α7-nAChRs介导的尼古丁抗炎机制"愈来愈引起神经科学界的重视，申请者基于本实验室成功建立的PD动物模型，研究α7-nAChRs与PD发生、发展的相关性，验证"α7-nAChRs激动剂在PD中发挥神经保护作用"的假说；并应用分子生物学、电生理学等技术阐明α7-nAChRs参与PD病理改变的细胞和分子机制，探索具体的信号传导通路；我们还将通过转染细胞株及基因敲除小鼠研究异质α7-nAChRs在PD模型中的分布变化及功能特点，深化α7-nAChRs研究的神经生物学内容。研究成果不仅揭示α7-nAChRs与PD相关的细胞和分子机制，有助于发展和完善PD的病因学说，而且也为PD等神经退行性疾病的神经保护治疗和研发理想的治疗药物提供新的靶标。

流行病学统计显示，吸烟者患帕金森病（Parkinson's disease, PD）的概率远低于不吸烟者。大量研究表明烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs）或许参与了其中的神经保护机制，α7-nAChRs在“胆碱能抗炎通路”中发挥关键作用，发展以α7-nAChRs为靶标、调节其功能的药物是目前PD等神经退行性疾病治疗学研究的热点之一。我们首先应用MPTP建立急性PD小鼠模型，系统研究脑内nAChRs主要亚基α7及α4和β2在小鼠黑质、海马、前皮质和纹状体脑区的表达改变，阐明nAChRs与PD发生、发展的相关性。第二，我们以MPTP制备的急性PD模型小鼠为实验对象，整体水平研究α7-nAChRs对黑质致密部（Substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺神经元的损伤及星形胶质细胞、小胶质细胞活化的影响。同时，以原代培养的小鼠星形胶质细胞为研究对象，探讨α7-nAChRs对MPP+或LPS诱导的星形胶质细胞活化及其生成TNF-α致炎因子的调节作用；及对调节星形胶质细胞活化的分子信号传导机制的影响，从而探索调控星形胶质细胞活化的新靶标，进一步阐明α7-nAChRs神经保护作用的抗炎机制。第三，我们建立MPTP制备的慢性PD模型小鼠为实验对象，在整体水平，从行为学、SNpc免疫组织化学等不同途径研究α7-nAChRs的神经保护作用及其机制，并探究α7-nAChRs对氧化应激诱导的小鼠原代星形胶质细胞凋亡的影响，揭示凋亡相关分子信号传导机制。这些研究结果提示，烟碱能够显著缓解MPTP诱导的小鼠帕金森样症状，促进黑质多巴胺能神经元存活，减少星形胶质细胞及小胶质细胞的活化，其神经保护作用机制与激活α7-nAChRs抑制星形胶质细胞活化介导的神经炎性反应及线粒体凋亡途径相关。为PD的治疗提供了新的思路，为研发靶向于α7-nAChRs的抗神经炎性保护剂提供了新的理论依据。