SUMO修饰是一种动态和可逆的蛋白质修饰形式。在SUMO修饰的动态过程中,由一组SUMO蛋白酶(SUMO-specific protein , SENP)介导的去SUMO 过程是调节靶蛋白质SUMO 修饰水平的一个主要因素。基于前期的工作,我们提出了SENP1正反馈调节靶蛋白HIF1a信号转导通路及肿瘤血管形成的作用模型。本课题将以SENP1正调控HIF1a及其信号通路为对象,研究它们在肿瘤形成过程中的作用及其分子基础。探讨缺氧调控SENP1表达的分子机制。 同时,我们还将SENP1作为靶标,筛选能抑制其活性的小分子化合物。通过这些研究将明确SENP1调控缺氧-HIF1a信号通路活性及在肿瘤血管形成中的作用,并为肿瘤临床提供重要的理论与实践基础。
本课题的提出是基于我们前期的一个发现,既缺氧-HIF1信号通路受到去类泛素(SUMO: small ubiquitin-related modifier)化特异性蛋白酶1(SENP1:SUMO-specific protease 1)的调控。因此,我们提出SENP1通过这一通路参与了对肿瘤血管的生成的调控。本课题主要围绕缺氧-HIF1a-VEGF-肿瘤血管生成通路,重点开展了SENP1与HIF1a的相互作用在肿瘤血管生成中的意义。我们发现缺氧通过HIF1a促进SENP1高表达,高表达的SENP1则进一步通过去HIF1a SUMO化修饰增强HIF1a的活性。SENP1这种通过正反馈机制促进HIF1a活性的作用是血管内皮细胞表达VEGF和成血管活性所必需的。当SENP1缺失和表达减少时, 血管内皮细胞成血管活性显著下降,这种SENP1表达与血管生成的相关性也显著的存在于结肠癌的标本中。这些研究揭示了SENP1通过调控HIF1a活性和血管生成的作用与机制。
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数据更新时间:2023-05-31
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