SENP1正反馈调节HIF1α信号通路及在肿瘤血管形成中的作用

SUMO修饰是一种动态和可逆的蛋白质修饰形式。在SUMO修饰的动态过程中，由一组SUMO蛋白酶(SUMO-specific protein , SENP)介导的去SUMO 过程是调节靶蛋白质SUMO 修饰水平的一个主要因素。基于前期的工作，我们提出了SENP1正反馈调节靶蛋白HIF1a信号转导通路及肿瘤血管形成的作用模型。本课题将以SENP1正调控HIF1a及其信号通路为对象，研究它们在肿瘤形成过程中的作用及其分子基础。探讨缺氧调控SENP1表达的分子机制。 同时，我们还将SENP1作为靶标，筛选能抑制其活性的小分子化合物。通过这些研究将明确SENP1调控缺氧－HIF1a信号通路活性及在肿瘤血管形成中的作用，并为肿瘤临床提供重要的理论与实践基础。

本课题的提出是基于我们前期的一个发现，既缺氧－HIF1信号通路受到去类泛素（SUMO: small ubiquitin-related modifier）化特异性蛋白酶1（SENP1:SUMO-specific protease 1）的调控。因此，我们提出SENP1通过这一通路参与了对肿瘤血管的生成的调控。本课题主要围绕缺氧－HIF1a－VEGF－肿瘤血管生成通路，重点开展了SENP1与HIF1a的相互作用在肿瘤血管生成中的意义。我们发现缺氧通过HIF1a促进SENP1高表达，高表达的SENP1则进一步通过去HIF1a SUMO化修饰增强HIF1a的活性。SENP1这种通过正反馈机制促进HIF1a活性的作用是血管内皮细胞表达VEGF和成血管活性所必需的。当SENP1缺失和表达减少时， 血管内皮细胞成血管活性显著下降，这种SENP1表达与血管生成的相关性也显著的存在于结肠癌的标本中。这些研究揭示了SENP1通过调控HIF1a活性和血管生成的作用与机制。