SUMO特异性蛋白酶1在肿瘤炎症反应中的调节作用及分子基础

In our previous studies, we found that SENP1 was essential for macrophages activated by IFN-?. By using SENP1-/- bone marrow transplant-tumor mouse model, we found that SENP1 could regulate tumor inflammatory reaction and tumor metastasis. We also detected the over-expression of SENP1 in the stroma of colon cancer samples. Therefore, we propose that SENP1 may play a crucial role in colon cancer through the regulation of tumor inflammation. We will perform experiments to determine: 1). the role of SENP1 in tumor inflammation during colon cancer development; 2). The mechanism underlying SENP1 regulation of inflammation; 3). How to regulate SENP1 expression during inflammation? 4). What is the clinical significance of SENP1 regulation of inflammation? These studies will provide insight into tumor inflammation.

我们通过对特异性去SUMO化蛋白酶1（SENP1）敲除小鼠分析，发现SENP1能调控IFN-g对巨噬细胞的激活。用SENP1-/-骨髓移植小鼠肿瘤模型发现SENP1能调节肿瘤炎症反应与肿瘤转移。同时，我们还发现SENP1在结肠癌间质中包括一些炎症细胞中高表达。因此，我们提出SENP1通过调控炎症反应在结肠癌发生发展过程中有十分重要的作用。在本课题中，我们将对如下科学问题进行研究： 1. SENP1调控炎症反应对结肠癌发生发展的作用；2. SENP1调控肿瘤炎症反应的分子基础；3.协调SENP1的表达和调控炎症反应的分子机制；4. SENP1调控肿瘤炎症反应的临床意义。 对这些问题的回答，将使我们在了解SENP1调控肿瘤炎症反应的分子机制的基础上，进一步认识与理解SENP1在肿瘤发生发展中的作用和意义，以及SENP1作为治疗靶标在肿瘤临床中应用的可能性与策略。

本项目在前期发现SENP1对巨噬细胞为主的骨髓衍生细胞（Bone Marrow-derived Cell， BMDC）的活性调控及影响肿瘤转移的作用的基础上，进一步对SENP1调控炎症反应在肿瘤发生发展中的作用、 SENP1调控肿瘤炎症反应的分子基础以及 机体协调SENP1表达与调控炎症反应的主要机制进行了系统研究。发现：1). SENP1对于巨噬细胞极性的调控作用。SENP1通过调控STAT1/STAT3的平衡而影响巨噬细胞M1/M2的激活，从而调控巨噬细胞的活性。2). SENP1对髓系来源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）增殖和活性的调控作用。SENP1缺失能够促进MDSC细胞大量扩增和MDSC细胞的免疫抑制活性。3). 骨髓细胞SENP1缺失或巨噬细胞SENP1缺失均能够促进肿瘤生长和转移。 4). SENP1对巨噬细胞和MDSC细胞活性的调控主要通过STAT3介导的信号通路。5). 肿瘤分泌物或IFN-g能够调控巨噬细胞中SENP1的表达。